The main interest of our research group is the medicinal chemisq of agonists
and antagonists of the neurotransmitters dopamine (DA) and serotonine (5-HT) and
their modes of pharmacological interaction with dopaminergic and serotonergic
neurotransmitter systems in the brain. The group is currently interested in the rational
design, synthesis and pharmacological evaluation of new dopaminergic and serotonergic
agents with clinical potential.
Dopamine is an important neurotransmitter in the brain and is known to play an
important role in Parkinson's disease, schizophrenia, and possibly depression.
Serotonine is thought to be involved in various functions such as anxiety, aggression,
depression, stress, sexual behaviour, and body temperature.

Dijkstra, Durk,

The main interest of our research group is the medicinal chemisq of agonists and antagonists of the neurotransmitters dopamine (DA) and serotonine (5-HT) and their modes of pharmacological interaction with dopaminergic and serotonergic neurotransmitter systems in the brain. The group is currently interested in the rational design, synthesis and pharmacological evaluation of new dopaminergic and serotonergic agents with clinical potential. Dopamine is an important neurotransmitter in the brain and is known to play an important role in Parkinson's disease, schizophrenia, and possibly depression. Serotonine is thought to be involved in various functions such as anxiety, aggression, depression, stress, sexual behaviour, and body temperature

Dijkstra, Durk

NARCIS 

Dopaminergic and serotonergic agents: synthesis and pharmacological evaluation of 2-aminotetralins and related tricyclic compounds

University of Groningen

Dopaminergic and serotonergic agents:synthesis and pharmacological evaluation of 2-aminotetralins and related tricyclic compounds

ARTS repository - University of Groningen

   University of GroningenDopaminergic and serotonergic agentsDijkstra, DurkIMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite fromit. Please check the document version below.Document VersionPublisher's PDF, also known as Version of recordPublication date:1992Link to publication in University of Groningen/UMCG research databaseCitation for published version (APA):Dijkstra, D. (1992). Dopaminergic and serotonergic agents: synthesis and pharmacological evaluation of 2-aminotetralins and related tricyclic compounds. s.n.CopyrightOther than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of theauthor(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).The publication may also be distributed here under the terms of Article 25fa of the Dutch Copyright Act, indicated by the “Taverne” license.More information can be found on the University of Groningen website: https://www.rug.nl/library/open-access/self-archiving-pure/taverne-amendment.Take-down policyIf you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediatelyand investigate your claim.Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons thenumber of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.Download date: 16-07-2023DANKWOORD Het uitvoeren en afsluiten van een dergelijke onderzoeksperiode is onmogelijk zonder de hulp en bereidwilligheid van anderen. Daarom dank ik met het verschijnen van dit proefschrifi alle leden van de werkgroep Farmacochernie. Jullie hebben allen we1 op de een of andere manier (a1 was het alleen maar door de prettige werksfeer) bijgedragen aan het tot stand komen van dit manuscript. Ook de oudleden van de werkgroep wil ik nog bedanken. Bijdragen van jullie zijn in dit manuscript verwerkt. Enkelen wil ik echter toch met name noemen. In de eerste plaats de helaas te vroeg overleden Prof. Alan Horn. Alan is voor mijn tegenwoordige werkzaamheden zeer bepalend geweest. Zijn constructieve en inspirerende begeleiding is van doorslaggevende betekenis geweest. Vooral zijn tot in de perfectie beheerste techniek van 'het dagelijks even binnenlopen' bleek een bijzonder effectieve manier van begeleiding. Mijn dank gaat natuurlijk ook uit naar Prof. J.S. Faber die, samen met Alan, mij heefi gestimuleerd tot het volgen van de studie scheikunde. Prof. H&an Wikstrom, Haan, je enthousiaste ondersteuning en de snelle manier waarop je de manuscripten van commentaar voorzag zijn zeer verrijkend geweest voor het uiteindelijke resultaat. Hans Rollema, die nooit te beroerd was om met zijn taalgevoel mijn teksten aan te passen. En Cor Grol die mij, alweer enige jaren geleden en zonder veel overbodige woorden, de noodzakelijke beginselen van de synthese heeft bijgebracht. Hoewel ik het idee krijg, dat het roken tijdens de extracties met ether door de andere synthetici niet meer gewaardeerd wordt. Voorts gaat mijn oprechte dank uit naar Jan de Vries van wie ik uitstekende hulp heb gehad bij het uitvoeren van de dierexperimenten en de biochemische analyses. Swier Copinga, jouw hulp gedurende de afgelopen jaren is omgekeerd evenredig met jouw lengte. Jij hebt mij, omdat ik nog steeds niet het geduld kan opbrengen eerst de handleiding te lezen, tot in den treure, maar steeds met zeer veel lijdzaamheid, de werking van de computer en de computerprogramma's uitgelegd. Bovendien was je, ondanks onze regelmatige twistgesprekken over het sjoelen en Djurovski, de enige sterspeler die F.C. Groningen bezit, een bijzonder plezierige kamergenoot. Aangezien onderzoek niet mogelijk is zonder ondersteuning van centrale diensten, ben ik ook hen erkentelijk voor de verleende samenwerking. De leden van de promotiecommissie, Prof. D.E. Nichols, Prof. R.M. Kellogg en Prof. J. Zaagsma wil ik bedanken voor de accurate en vlotte wijze waarop ze het manuscript hebben gelezen en becommentarieerd. Tenslotte, maar niet in de laatste plaats, ben ik dankbaar voor het geduld en de morele ondersteuning thuis. Majone en Leonie, straks heb ik weer voldoende tijd om jullie tijdens het tennissen 'van de baan te vegen'. Ali, je hebt duidelijk een beleidsadviserende rol gespeeld. Bovendien betekende voor jou het leven met een promovendus in die fase praten met iemand die soms maar half luisterde. Maar morgen ben ik weer een en al oor. 

Dutch

University of Groningen Digital Archive

Dopaminergic and serotonergic agents : synthesis and pharmacological evaluation of 2-aminotetralins and related tricyclic compounds

University of Groningen Research Database

  
 University of Groningen
Dopaminergic and serotonergic agents
Dijkstra, Durk
IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from
it. Please check the document version below.
Document Version
Publisher's PDF, also known as Version of record
Publication date:
1992
Link to publication in University of Groningen/UMCG research database
Citation for published version (APA):
Dijkstra, D. (1992). Dopaminergic and serotonergic agents: synthesis and pharmacological evaluation of 2-
aminotetralins and related tricyclic compounds s.n.
Copyright
Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the
author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).
Take-down policy
If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately
and investigate your claim.
Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons the
number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.
Download date: 10-02-2018
DOPAMINERGIC AND SEROTONERGIC AGENTS: 
Synthesis and Pharmacological Evaluation of 2-Aminotetralins and 
Related Tricyclic Compounds 
RIJKSUNIVERSITEIT GRONINGEN 
DOPAMINERGIC AND SEROTONERGIC AGENTS: 
Synthesis and Pharmacological Evaluation of 2-Aminotetralins and 
Related Tricyclic Compounds 
PROEFSCHRIFT 
ter verkrijging van het doctoraat in de 
Wiskunde en Natuuurwetenschappen 
aan de Rijksuniversiteit Groningen 
op gezag van de 
Rector Magnificus Dr. S.K. Kuipers 
in het openbaar te verdedigen op 
maandag 19 oktober 1992 
des namiddags te 4.00 uur 
door 
Durk Dijkstra 
geboren 5 september 1946 
te Duurswoude 
Promotor 
Prof. Dr. H. Wikstrom 
Promotiecommmissie 
Prof. Dr. R.M. Kellogg 
Prof. Dr D.E. Nichols 
Prof. Dr. J. Zaagsma 
Ter nagedachtenis aan Alan, 
voor Ali, Majorie en Leonie 
TABLE of CONTENTS 
CHAPTER 1 Introduction 
1.1 G-Protein Coupled Receptors 
1.2 Dopamine Receptors 
1.3 Serotonin Receptors 
1.4 Scope of the Present Investigation 
1.5 References 
CHAPTER 2 Structure-Activity Relationships 
2.1 Introduction 17 
2.2 Structure-Activity Relationships of Dopamine Agonists 17 
2.3 Structure-Activity Relationships of Serotonin Agonists 29 
2.4 References 34 
CHAPTER 3 Synthesis of a Series of 2-(N-methyl-N-propargylaminotralins: 
Dopamine Agonists with Monoamine Oxidase Inhibiting Properties 
3.1 Introduction 
3.2 Pharmacology and Therapeutic Potential of MAO-B Inhibitors 
in Parlanson's Disease 
3.3 Irreversible and Selective Inhibitors of MA0 
3.4 Topic of this Study 
3.5 Chemistry 
3.6 Results and Discussion 
3.7 Conclusions 
3.8 Experimental Part 
3.9 References 
CHAPTER 4 8-Hydroxy-2-(N-methyl-N-propargylaminotetrain: A S-HT~A 
Agonist with MA0 Inhibiting Activity 
4.1 Introduction 
4.2 Site Selective Inhibitors of MA0 
4.3 Chemistry 
4.4 Results and Discussion 
4.5 Experimental Section 
4.6 References 
CHAPTER 5 Synthesis and Pharmacological Activity of the Hexahydro-4H- 
naphth[l,2b][1,4]-oxazines: A New Series of Potent Dopamine 
Receptor Agonists 
5.1 Introduction 
5.2 Chemistry 
5.3 Results and Discussion 
5.4 Experimental Section 
5.5 References 
CHAPTER 6 Synthesis and Pharmacological Evaluation of the Enatiomers of 
1rans-9-Hydrorny-4-N-n-Propyl-2,3,4a,5,6,lOb-hexahydro-2H- 
naphth[l,2b]l,4]-oliazine 
6.1 Introduction 
6.2 Chemistry 
6.3 Results and Discussion 
6.4 Experimental Section 
6.5 References 
CHAPTER 7 Synthesis and Pharmacology of trans-4-n-PropyI-3,4,4a,lOb- 
tetrahydro-2H,5H-l-benzopyrano-[4,3b] [l,4]-oxazine-7 and 9-01s: 
The Signif~ance of Nitrogen pKa Values for Central Dopamine 
Receptor Activation 
7.1 Introduction 
7.2 Chemistry 
7.3 Results and Discussion 
7.5 Experimental Section 
7.6 References 
CHAPTER 8 A Simple, Unexpected Regioselective Chlorination of a Series of 
5-OH-2-(a1kylamino)tetralins Potential Dopaminergic Agents 
8.1 Introduction 
8.2 Chemistry 
8.6 References and Notes 
CHAPTER 9 Synthesis and Pharmacological Evaluation of a Series of 
Dopaminergic 8-CI-5-OH-2-(dialky1amino)tetralins 
9.1 Introduction 
9.2 Chemistry 
9.3 Results and Discussion 
9.5 Experimental Section 
6.6 References 
CHAPTER 10 Discussion 
10.1 DA Agonists 131 
10.2 DA Autoreceptor Agonists 132 
10.3 DA / 5 - m 1 ~  Balance 133 
10.4 A New 8-OH-DPAT Analogue with Combined MAO- 
Inhibiting and 5 - W l ~  Agonistic Activities 134 
10.5 General Remarks 
10.6 References 
Summary 
Samenvatting 
List of Publications 
Dankwoord 
This thesis is mainly based on material presented in the following publications: 
Dijkstra D, Hazelhoff B, Mulder TBA, De Vries JB, Wynberg H, Horn AS (1985) 
Synthesis and Pharmacological Activity of the Hexahydro-4H-naphth[1,2b][1,4]- 
oxazines: a New Series of Potent Dopamine Receptor Agonists. Eur J Med Chem 20, 
247 
Dijkstra D, Mulder TBA, Rollema H, Tepper PG, Van der Weide J, Horn AS (1988) 
Synthesis and Pharmacology of tram-4-n-Propyl-3,4,4a,lOb-tetrahydro-2H,5H- 
1-benzopyrano-[4,3b][1,4]-oxazin-7- and -9-01s. The Significance of Nitrogen pKa 
Values for Central Dopamine Receptor Activation. JMed Chem 31,2178 
Vermue NA, Dijkstra D, Horn AS (1988) Pharmacological Profile of a Chromanamine 
Analog (DP-60H-3CA) of the Selective Presynaptic Dopamine Agonist N,N-dipropyl- 
7-hydroxy-2-aminotetralin. J Pharm Pharmacol40,574 
Hazelhoff B, De Vries JB, Dijkstra D, Mulder TBA, Horn AS (1985) N-Methyl-N- 
propargylaminotetralins: Potential Dopamine Agonists with Monoamine Oxidase 
Inhibiting Properties Eur J Pharmacol109,229 
Dijkstra D, Grol CJ (1992): A Simple, Unexpected Regioselective Chlorination of a 
Series of 5-OH-2-(dialky1amino)tetralins: Potential Dopaminergic Agents Bioorg & 
Med Chem Lett 2, 115 
Dijkstra D, De Vries JB, Homan EJ, Kwint HF, Westerink BHC: 8-Hydroxy-2-(N- 
methyl-N-propargy1amino)tetralin: a S-HT~A Agonist with MA0 inhibiting Properties, 
(Submitted for publication) 
Dijkstra D, Copinga S, De Vries JB, Den Daas I, Timmerman W, De Jager H, Hacksell 
U, Wikstriim H: Synthesis and Pharmacological Evaluation of a Series of Dopaminergic 
and Serotonergic 8-C1-5-0H-2-(dilakylamino)tetralins (Submitted for publication) 


   University of GroningenDopaminergic and serotonergic agentsDijkstra, DurkIMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite fromit. Please check the document version below.Document VersionPublisher's PDF, also known as Version of recordPublication date:1992Link to publication in University of Groningen/UMCG research databaseCitation for published version (APA):Dijkstra, D. (1992). Dopaminergic and serotonergic agents: synthesis and pharmacological evaluation of 2-aminotetralins and related tricyclic compounds. s.n.CopyrightOther than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of theauthor(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).The publication may also be distributed here under the terms of Article 25fa of the Dutch Copyright Act, indicated by the “Taverne” license.More information can be found on the University of Groningen website: https://www.rug.nl/library/open-access/self-archiving-pure/taverne-amendment.Take-down policyIf you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediatelyand investigate your claim.Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons thenumber of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.Download date: 20-06-2022DANKWOORD Het uitvoeren en afsluiten van een dergelijke onderzoeksperiode is onmogelijk zonder de hulp en bereidwilligheid van anderen. Daarom dank ik met het verschijnen van dit proefschrifi alle leden van de werkgroep Farmacochernie. Jullie hebben allen we1 op de een of andere manier (a1 was het alleen maar door de prettige werksfeer) bijgedragen aan het tot stand komen van dit manuscript. Ook de oudleden van de werkgroep wil ik nog bedanken. Bijdragen van jullie zijn in dit manuscript verwerkt. Enkelen wil ik echter toch met name noemen. In de eerste plaats de helaas te vroeg overleden Prof. Alan Horn. Alan is voor mijn tegenwoordige werkzaamheden zeer bepalend geweest. Zijn constructieve en inspirerende begeleiding is van doorslaggevende betekenis geweest. Vooral zijn tot in de perfectie beheerste techniek van 'het dagelijks even binnenlopen' bleek een bijzonder effectieve manier van begeleiding. Mijn dank gaat natuurlijk ook uit naar Prof. J.S. Faber die, samen met Alan, mij heefi gestimuleerd tot het volgen van de studie scheikunde. Prof. H&an Wikstrom, Haan, je enthousiaste ondersteuning en de snelle manier waarop je de manuscripten van commentaar voorzag zijn zeer verrijkend geweest voor het uiteindelijke resultaat. Hans Rollema, die nooit te beroerd was om met zijn taalgevoel mijn teksten aan te passen. En Cor Grol die mij, alweer enige jaren geleden en zonder veel overbodige woorden, de noodzakelijke beginselen van de synthese heeft bijgebracht. Hoewel ik het idee krijg, dat het roken tijdens de extracties met ether door de andere synthetici niet meer gewaardeerd wordt. Voorts gaat mijn oprechte dank uit naar Jan de Vries van wie ik uitstekende hulp heb gehad bij het uitvoeren van de dierexperimenten en de biochemische analyses. Swier Copinga, jouw hulp gedurende de afgelopen jaren is omgekeerd evenredig met jouw lengte. Jij hebt mij, omdat ik nog steeds niet het geduld kan opbrengen eerst de handleiding te lezen, tot in den treure, maar steeds met zeer veel lijdzaamheid, de werking van de computer en de computerprogramma's uitgelegd. Bovendien was je, ondanks onze regelmatige twistgesprekken over het sjoelen en Djurovski, de enige sterspeler die F.C. Groningen bezit, een bijzonder plezierige kamergenoot. Aangezien onderzoek niet mogelijk is zonder ondersteuning van centrale diensten, ben ik ook hen erkentelijk voor de verleende samenwerking. De leden van de promotiecommissie, Prof. D.E. Nichols, Prof. R.M. Kellogg en Prof. J. Zaagsma wil ik bedanken voor de accurate en vlotte wijze waarop ze het manuscript hebben gelezen en becommentarieerd. Tenslotte, maar niet in de laatste plaats, ben ik dankbaar voor het geduld en de morele ondersteuning thuis. Majone en Leonie, straks heb ik weer voldoende tijd om jullie tijdens het tennissen 'van de baan te vegen'. Ali, je hebt duidelijk een beleidsadviserende rol gespeeld. Bovendien betekende voor jou het leven met een promovendus in die fase praten met iemand die soms maar half luisterde. Maar morgen ben ik weer een en al oor. 

Dopaminergic and serotonergic agents : synthesis and pharmacological evaluation of 2-aminotetralins and related tricyclic compounds

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

NARCIS

University of Groningen

ARTS repository - University of Groningen

University of Groningen Digital Archive

University of Groningen Research Database

ARTS repository - University of Groningen