This thesis gives an overview of the treatment of locally advanced rectal cancer. The main focus is on neo-adjuvant treatment which aims for a decrease of tumor burden resulting in resectability. This should lead to a decreased incidence of local relapse and a more favorable prognosis.

Reerink, Onne,

Reerink, Onne

ARTS repository - University of Groningen

English

Locally advanced rectal cancer

University of Groningen Digital Archive

NARCIS 

University of Groningen

   University of GroningenLocally advanced rectal cancerReerink, OnneIMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite fromit. Please check the document version below.Document VersionPublisher's PDF, also known as Version of recordPublication date:2004Link to publication in University of Groningen/UMCG research databaseCitation for published version (APA):Reerink, O. (2004). Locally advanced rectal cancer. Groningen: s.n.CopyrightOther than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of theauthor(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).Take-down policyIf you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediatelyand investigate your claim.Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons thenumber of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.Download date: 12-11-2019Nederlandse samenvatting en toekomstperspectieven104SamenvattingPer jaar krijgen in Nederland tenminste 2150 patiënten een rectum tumor. Vijf jaar nabehandeling leeft ongeveer de helft van die patiënten nog. Hierbij is vooral het tumor stadiumbij diagnose van belang. Rond de 15 % van de patiënten heeft bij eerste presentatie eengevorderd stadium dat niet meer toegankelijk is voor primaire chirurgie. De behandeling vankeuze is een chirurgische resectie van de rectum tumor. Daarbij is het verkrijgen van tumorvrijesneevlakken essentieel voor een curatieve behandeling. Om deze reden wordt er onderzoekgedaan naar mogelijkheden om met radiotherapie alleen of in combinatie met chemotherapie(neo-adjuvante therapie) de tumor kleiner te maken. Het doel hierbij is het reseceren van detumor met tumorvrije sneevlakken. Dit zou moeten leiden tot een verminderde kans op hetkrijgen van een lokaal recidief en een betere prognose.Het eerste hoofdstuk geeft een overzicht van de literatuur. Drie onderwerpen komen hierbijaan de orde: de preoperatieve diagnostiek naar de resectabiliteit van een rectum tumorvervolgens de neo-adjuvante radiotherapie en tenslotte de combinatie radiochemotherapie. Demeest aantrekkelijke techniek om resectabiliteit te beoordelen lijkt een MRI met een uitwendigelichaamsspoel of met een multidetector spiraal CT. Deze technieken hebben de mogelijkheidom de endopelviene fascie in beeld te brengen en haar relatie met de primaire tumor. Op dezemanier kan het circumferentiële resectie snijvlak worden voorspeld en daarmee kan de juistebehandeling worden gekozen.Een minimale dosis van 45 Gy en een interval van 4-8 weken tussen het einde van de bestralingen operatie is nodig om een primair niet resectabele rectum tumor kleiner te maken. Debelangrijkste beperking voor een hogere dosis radiotherapie is de tolerantie van de normaleweefsels binnen het bestralingsgebied. Met een 3-4 velden bestralingstechniek kan er eenhomogenere dosis verdeling worden gegeven zodat organen beter gespaard worden. Hettoevoegen van intraoperatieve radiotherapie na resectie van de tumor lijkt een interessanteaanvulling op de behandeling maar er zijn nog geen gerandomiseerde onderzoeken welke dewinst aantonen.De reden om radio- en chemotherapie te combineren is de verwachting dat er een toename vanceldood wordt bereikt. Het voordeel van de toevoeging van chemotherapie aan neo-adjuvanteradiotherapie is in een aantal gerandomiseerde klinische studies onderzocht maar eeneenduidige conclusie kan nog niet worden getrokken. Nieuwe medicijnen die wordenonderzocht in de behandeling van het rectumcarcinoom zijn orale 5FU  (bijv. capecitabine,Samenvatting                                                                                                                                                                                    105doxifluridine en tegafur/uracil (UFT)), oxaliplatin en irinotecan. (Pre)klinische studies naar heteffect van deze nieuwe medicijnen bij de behandeling van colorectale tumoren hebbeninteressante resultaten opgeleverd. Om een uitspraak te kunnen doen over de rol van dezemedicijnen zullen er eerst nog gerandomiseerde studies moeten worden gedaan.Hoofdstuk 2 beschrijft de resultaten van onze studie naar het effect van neo-adjuvanteradiochemotherapie bij de behandeling van het primair irresectabele rectum carcinoom. Er isgekeken in welke mate de tumor kleiner is geworden en naar de relatie met lokaal recidief enoverleving. Deze resultaten werden vergeleken met de prognose van rectum tumoren welkeresectabel waren zonder neo-adjuvante therapie. Met dit doel werd de prognose van 43patiënten, behandeld met neo-adjuvante radiochemotherapie en chirurgie, vergeleken met 23patiënten behandeld in de zelfde periode met chirurgie alleen. Van de 43 patiënten met eenprimair irresectabel rectum carcinoom kon in 79 % van de gevallen een macroscopisch radicaleresectie worden gedaan. In 74 % van alle patiënten was dit een microscopische resectie. In 6van de 34 (18 %) chirurgische preparaten werden er bij microscopisch pathologisch onderzoekgeen rest tumorcellen meer aangetroffen (pT0). Bij 7 patiënten werden alleen nog kleinegroepjes tumorcellen gevonden (pT1-2). Na een observatie periode van 4,5 jaar werden er geenlokale recidieven gezien in de patiënten met een pT0-2 tumor. Bij de 21 patiënten met een pT3-4 tumor na neo-adjuvante therapie en resectie werd er bij 3 patiënten een lokaal recidiefgevonden (14 %). In de groep van 21 patiënten met een primair resectabele tumor werd in 4 %van de gevallen een lokaal recidief gevonden. Er werd geen verschil gevonden in overlevingtussen de groep patiënten waarbij de tumor kleiner was geworden (pT0-2) en de primairresectabele groep (T1-2). We concluderen dat sommige patiënten baat hebben bij de neo-adjuvante procedure.Hoofdstuk 3. Niet alle tumoren reageren even goed op neo-adjuvante therapie. Parameters diekunnen aangeven welke agressieve tumoren het meeste baat hebben bij neo-adjuvante therapiezouden behulpzaam zijn bij een behandelingskeuze. We hebben de relatie onderzocht vanoverleving en de aanwezigheid van bepaalde moleculaire merkstoffen bij 34 patiënten met eenirresectabel rectum carcinoom behandeld met neo-adjuvante radiochemotherapie. De neo-adjuvante behandeling bestond uit bestraling van het bekken met een dosis van 45-56 Gy,gecombineerd met 5FU en leucovorin. We hebben in het bijzonder gekeken naar eiwitten dieeen rol spelen ofwel in celoverleving na antitumor behandeling ofwel in tumor (her)groei. P53,p21, bcl-2 en Ki-67 zijn daarvoor de meest bestudeerde merkstoffen. De intensiteit van dekleuring van deze eiwitten in het biopsie materiaal van de primaire tumor werd vergeleken metSamenvatting                                                                                                                                                                                    106de overleving na behandeling. Na een mediane observatietijd van 38 maanden bleek p21 eenonafhankelijke parameter te zijn welke een slechtere overleving voorspelde wanneer eroverexpressie werd gevonden. De andere parameters lieten geen significant verband zien metoverleving. In de literatuur is een relatie beschreven tussen p21 expressie en het effect vanradiotherapie. Bij een aantal cellijnen welke radioresistent zijn is een toegenomen expressie vanp21 gevonden. Typisch in dit geval is dat de hoeveelheid p21 eiwit hoog blijft en er geenverandering door de bestraling optreed, zoals meestal wordt gezien bij de door p53geïnduceerde reactie van p21 ten gevolge van bestraling. Deze cellen overleven de bestraling integenstelling tot de verwachtte blokkade van de celcyclus resulterend in apoptose (celdood). Inonze patiëntengroep hebben wij echter geen relatie gevonden tussen de expressie van p21 en hetuiteindelijke T stadium na neo-adjuvante radiotherapie. Waarschijnlijk is er een andermechanisme dat een rol speelt in de relatie p21 expressie en overleving. Verdere analyse vandeze intrigerende bevinding alsmede de prospectieve evaluatie ervan lijkt zinvol.In hoofdstuk 4 presenteren we de resultaten van een fase 1 studie ter bepaling van de maximaaltolereerbare dosis van oxaliplatin wanneer deze wordt toegevoegd aan 5FU en radiotherapie inde behandeling van het lokaal gevorderde rectum carcinoom. De toevoeging van oxaliplatin aaneen 5FU chemotherapie regime heeft geresulteerd in een verbetering van de behandeling vangemetastaseerd coloncarcinoom. Zoals beschreven in hoofdstuk 2 reageren niet alle rectumtumoren op neo-adjuvante therapie. In een poging om het effect van chemotherapie teverbeteren werd oxaliplatin toegevoegd. Verder blijkt uit de literatuur dat oxaliplatin cellengevoeliger kan maken voor bestraling.In onze studie werden 18 patiënten behandeld met oxaliplatin toegevoegd aan de standaard neo-adjuvante radiochemotherapie. Dertien patiënten ontvingen 5FU intraveneus en 5 in de vormvan capecitabine (een orale variant van 5FU). Radiotherapie werd gegeven met behulp van een3-4 velden techniek, 6-15 MV, 45 Gy in 25 fracties van 1,8 Gy en een boost van 5,4 Gy in 3fracties. De chemotherapie bestond uit twee cycli van 5FU, 350 mg/m2 en leucovorin 20 mg/m2(intraveneuze bolus injectie) toegediend op dagen 1 t/m 5 and 29 t/m 33 van de radiotherapie.Capecitabine werd voorgeschreven in een dosis van 1 gram/m2, 2 keer per dag, van dag 1 t/m14 en dag  25 t/m 38. Oxaliplatin werd toegediend op 2 dosis niveaus: 85 mg/m2 en 130 mg/m2op de eerste en 29ste dag van de radiotherapie als een 2 uur durende infusie voorafgaand aan5FU en leucovorin. Een chirurgische procedure vond plaats 4 tot 6 weken na beëindiging vandeze neo-adjuvante therapie.Samenvatting                                                                                                                                                                                    107De eerste 3 patiënten werden behandeld met een oxaliplatin dosis van 85 mg/m2. Bij deze dosiswerden graad 3 diarree, verhoogde leverenzymen en een milde leucopenie en anemie gezien.Hierna werd de oxaliplatin dosis verhoogd tot 130 mg/m2. Met deze dosis werden 7 patiëntenbehandeld. Bij één patiënt werd de behandeling voortijdig gestaakt in verband met een graad 4mucositis, diarree en leucopenie. Uiteindelijk bleek dit het gevolg te zijn van een deficiëntievan het enzym dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD). Dit enzym zet het toxische 5FU om ineen niet toxisch product (hoofdstuk 5). Om die reden werd deze patiënt niet meegenomen in detoxiciteit evaluatie van de studie en werd een extra patiënt behandeld met 130 mg/m2oxaliplatin. Echter de 6de patiënt behandeld in deze dosisstap ontwikkelde een graad 4leucopenie en overleed mogelijk ten gevolge van een septische shock gerelateerd aan eenurosepsis. Bij DNA analyse werden de meest voorkomende DPD mutaties niet aangetoond.Na het overlijden van deze patiënt werden er nog 8 patiënten behandeld met 85 mg/m2oxaliplatin zonder dosis beperkende toxiciteit. Vijf van deze patiënten ontvingen capecitabinein plaats van 5FU intraveneus. De adviesdosis voor een fase 2 studie van oxaliplatin bij debehandeling van het lokaal gevorderde rectum carcinoom met intraveneus 5FU of oraalcapecitabine is 85 mg/m2.In Hoofdstuk 5 wordt het effect van de toediening van 5FU aan patiënten met een DPDdeficiëntie besproken. Mutaties in het DPD-gen lijden tot een verminderd metabolisme van5FU met als gevolg een accumulatie van toxische verbindingen. De incidentie van een DPDactiviteit lager dan 70 % wordt geschat op 3 %, waarbij de mortaliteit bij patiënten met eenDPD deficiëntie gerelateerde 5FU toxiciteit 10 % is.In dit hoofdstuk worden 2 patiënten beschreven welke ernstige toxiciteit hadden ontwikkeld nade toediening van 5FU en oxaliplatin bevattende chemotherapie bij een DPD deficiëntie. Deeerste patiënt werd behandeld voor een lokaal gevorderd rectumcarcinoom. Na de toedieningvan 5FU ontwikkelde zij ernstige mucositis, diarree en hematologische toxiciteit. Zij wasopgenomen in het ziekenhuis gedurende 142 dagen waarvan 10 op de intensive care. De tweedepatiënt kreeg 5FU en oxaliplatin vanwege gemetastaseerd coloncarcinoom. Zij ontwikkeldeorale mucositis, diarree graad 2, leucopenie graad 3, milde cerebellaire ataxie en wasopgenomen gedurende 5 dagen. Beide patiënten zijn volledig hersteld van hun toxiciteit zondertekenen van late toxiciteit.Een aantal observaties suggereren dat het risico op het ontwikkelen van een 5FU geïnduceerdetoxiciteit hoger kan zijn ten gevolge van een co-medicatie effect. De combinatie 5FU enoxaliplatin zou het risico op ernstige toxiciteit kunnen verhogen bij patiënten met een verlaagdeSamenvatting                                                                                                                                                                                    108DPD activiteit. Het is aangetoond in een farmacokinetische studie dat de toevoeging vanoxaliplatin aan 5FU kan resulteren in een vermindering van het 5FU katabolisme.Een toenemend aantal studies worden verricht met orale 5FU medicijnen, dit leidt tot eentoename van het gebruik van deze middelen en daarmee tot een verhoogd risico op hetontwikkelen van 5FU gerelateerde toxiciteit. Patiënten met een verhoogd risico zouden kunnenworden geselecteerd met behulp van screening naar DPD deficiëntie. Deze patiënten zoudendan met andere nieuwe chemotherapeutica zonder fluoropyrimidine verbindingen kunnenworden behandeld.Hoofdstuk 6 geeft de resultaten van de behandeling van patiënten met een lokaal recidiefrectum carcinoom. Een groep van 40 patiënten welke werden behandeld met radiotherapiealleen of gecombineerd met chirurgie werd bestudeerd. Radiotherapie werd gegeven met behulpvan een 3-4 velden techniek (6-15 MV), 5 maal per week. De mediane bestralingsdosis was 50Gy (25-66.6 Gy). Vijfentwintig patiënten ondergingen chirurgie. Bij 5 patiënten behandeld metradiotherapie en chirurgie werd een combinatie van radiochemotherapie gegeven.De 3 en 5 jaars overleving van de gehele groep was respectievelijk 36 % en 19 %, met eenmediane overleving van 26 maanden. Factoren geassocieerd met een slechtere overleving wareneen hoog primair tumorstadium en de aanwezigheid van afstandsmetastasen. In de groeppatiënten welke werden behandeld met radiotherapie en chirurgie werd een slechtere overlevinggevonden wanneer er invasie van omliggende organen was of een micro- dan welmacroscopisch irradicale resectie werd verricht.De kans op overleving zonder nieuw lokaal recidief 3 en 5 jaar na behandeling van het recidiefwas respectievelijk 49 % en 39 %. Factoren welke significant correleerden met het ontwikkelenvan een lokaal recidief waren mannelijke sekse, abdominoperineale resectie als primairechirurgische techniek, afstandsmetastasen, resectie resultaat en een tumor stadium. Onzeresultaten geven aan dat in een geselecteerde groep patiënten een intensieve behandeling vanhet lokaal recidief rectum carcinoom kan bijdragen tot een lange overleving met een redelijkekwaliteit van leven, deze opvatting wordt gesteund door recente literatuur.Samenvatting                                                                                                                                                                                    109Toekomst perspectievenEr zijn verschillende ontwikkelingen gaande in de behandeling van het rectumcarcinoom. Teneerste zullen nieuwe beeldvormende technieken patiënten nauwkeuriger selecteren welke baathebben bij een neo-adjuvante radio(chemo)therapie. Hierdoor verandert de definitie van “eenniet resectabele rectum tumor” van de algemene termen “gefixeerd” of “vast” naar “eenuitgebreide T3 tumor” welke neo-adjuvante behandeling zou moeten ontvangen om eencuratieve behandeling mogelijk te maken. Ten tweede is er een nieuw stagerings systeemontwikkeld, gebaseerd op de evaluatie van 50042 patiënten met een colo-rectaal carcinoom, datstadium III tumoren stratificeert in 3 groepen (stadium IIIA: T1-2, N1, stadium IIIB: T3-4, N1,stadium IIIC: alle T, N2). Op deze manier kunnen patiënten met een stadium IIICrectumcarcinoom worden geselecteerd voor een agressievere therapie aangezien zij een slechteprognose hebben. In de derde plaats heeft de introductie van nieuwe chemotherapeutica zoalsoxaliplatin, irinotecan en orale 5FU in de behandeling van colo-rectale tumoren geleid totinteressante resultaten. Op dit moment loopt er een fase 2 studie (REX) in verschillendeNederlandse ziekenhuizen wat een direct gevolg is van de resultaten van de fase 1 studiebeschreven in hoofdstuk 5. Na afronding van die studie is er een fase 3 studie gepland welke zalrandomiseren tussen een neo-adjuvante behandeling met radiotherapie alleen dan welgecombineerd met chemotherapie in de behandeling van patiënten met een lokaal gevorderdrectumcarcinoom.Ten slotte zou de ontwikkeling van en de behandeling met monoklonale antilichamen gerichtop vasculaire endotheliale groei factor (VEGF) receptoren en VEGF zelf, de prognose van hetrectumcarcinoom kunnen verbeteren. Aangezien VEGF nodig is voor de vaatnieuwvorming vantumoren en er een toegenomen expressie wordt gezien in colo-rectale tumoren lijkt dit eenintrigerende benadering. Hurwitz en anderen hebben interessante resultaten gepubliceerd vaneen gerandomiseerd onderzoek waarbij 5FU, leucovorin en irinotecan met een placebo werdvergeleken met 5FU, leucovorin en irinotecan met Bevacizumab (VEGF antilichaam). Zijvonden een significante verbetering van respons, progressie vrije en mediane overleving bij deprimaire behandeling van patiënten met een colo-rectale tumor.Samenvattend geven verschillende ontwikkelingen aanleiding tot de verwachting dat in dekomende jaren de prognose ook van het ongunstige stadium rectum carcinoom enigszins zalverbeteren.

https://pure.rug.nl/ws/files/14449509/thesis.pdf

Locally advanced rectal cancer

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

ARTS repository - University of Groningen

University of Groningen Digital Archive

NARCIS

University of Groningen

ARTS repository - University of Groningen