Age related variations in gene expression patterns of renal cell carcinoma - Biological and translational implications

Abstract

Renal cell carcinoma (RCC) is known to occur across a wide age spectrum traversing age-related organismal changes, however little is known as to how the aging process may affect the course of RCC and the repertoire of genes involved. I therefore examined associations between patient age and the gene expression profiles in RCC tumors and normal kidney tissues. Datasets from The Cancer Genome Atlas (TCGA, n=436) and the International Cancer Genome Consortium (ICGC) Cancer Genomics of the Kidney (CAGEKID, n=89) were analyzed for pathways and cellular processes that are affected by aging in RCC. My analysis revealed different age dependent gene expression spectra in RCC tumors and normal kidney tissues. These findings were significant and reproducible in both datasets examined (p < 2.2 × 10-16). Age-upregulated genes, that is genes that show higher expression in older patients, in normal cells were significantly enriched (FDR<0.05) for pathways associated with immune response, collagen formation and semaphorin signaling, whereas age-upregulated genes in tumors were enriched for metabolism and oxidation pathways. Strikingly, age-downregulated genes in normal cells were also enriched for metabolism and oxidation, while those in tumors were enriched for extracellular matrix organization. Further in silico analysis of potential drug targets using connectivity mapping tools predicted preferential efficacy of Phosphoinositide 3-kinase (PI3K) inhibitors or immunotherapy in association with age.Conclusion: I report on hitherto unrecognized interrelations between human life cycle and RCC, suggesting possible effects of age on response to drug treatments.Le carcinome à cellules rénales (CCR) est connu pour se manifester à travers un large spectre d'âges traversant les changements organiques liés à l'âge, mais on en connait peu sur la façon dont le processus de vieillissement peut affecter l'évolution du CCR et le répertoire des gènes impliqués. J'ai donc examiné les associations entre l'âge des patients et les profils d'expression génique dans les tumeurs CCR et les tissus rénaux normaux. Les données de The Cancer Genome Atlas (TCGA, n = 436) et du International Cancer Genome Consortium (ICGC) Cancer Genomics of the Kidney (CAGEKID, n = 89) ont été analysées afin d'identifier les voies et les processus cellulaires affectés par le vieillissement dans le contexte du CCR.Mon analyse a révélé différents spectres d'expression génique dépendant de l'âge dans les tumeurs CCR et les tissus rénaux normaux. Ces résultats étaient significatifs et reproductibles dans les deux ensembles de données examinés (p < 2.2 × 10-16). Dans les cellules normales, les gènes ayant une expression plus élevée chez les patients âgés étaient significativement enrichis (FDR <0.05) pour les voies associées à la réponse immunitaire, à la formation de collagène et à la signalisation de la sémaphorine, tandis que dans les cellules cancéreuses ces gènes étaient enrichis pour les voies de métabolisme et d'oxydation. De manière frappante, les gènes ayant une expression moins élevée chez les patients âgés dans les cellules normales étaient également enrichis pour le métabolisme et l'oxydation, tandis que ceux des tumeurs étaient enrichis pour l'organisation de la matrice extracellulaire. Une analyse in silico des cibles médicamenteuses potentielles utilisant des outils de cartographie de la connectivité a prédit l'efficacité préférentielle des inhibiteurs de la phosphoinositide 3-kinase (PI3K) ou de l'immunothérapie en association avec l'âge.Conclusion: Je rapporte des interrelations jusqu'alors méconnues entre le cycle de vie humain et le CCR, suggérant des effets possibles de l'âge sur la réponse aux traitements médicamenteux