Yoshida, Ryosuke

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氏名授与した学位専攻分野の名称学位授与番号学位授与の日付学位授与の要件学位論文題目論文審査委員吉田亮博士医学介博甲第 4621 号平成 24年9月27日医歯薬学総合研究科病態制御科学専攻(学位規則第4条第 l項該当)Mechanism of resistance to trastuzumab and molecular sensitization via ADCC activation by exogenous expression of HER2-extracellular domain in human cancer cells (ヒト癌細胞におけるトラスツヅマプ耐性機構の解析とHER2細胞外ドメイン発現によるADCC活性増強を介した感受性誘導)教授鵜殿平一郎 教授土井原博義 准教授大内田守学位論文内容の要旨HER2蛋白はシグナル伝達を介して細胞増殖等を誘導し、腫揚の発育に重要な役割を果たす。トラスツズマプ(Tzb)はHER2細胞外領域(HER2-ECD)に結合しシグナル抑制と ADCCにより抗腫虜効果を示すがHER2陽性率は 20・30%程度で抵抗性獲得も問題となる。我々は、ヒト癌細胞のTzb耐性獲得機構の解析と HER2-ECD発現による感受性誘導を試みた。HER2陽性乳癌細胞を仇 vitroで繰り返し長期間 Tzbに曝露すると Tzb耐性となり、細胞表面のHER2蛋自の減少と ADCC活性の低下を認めた。この結果から、 Tzbに抵抗性を獲得した細胞に HER2・ECDを導入すれば再感受性を得る可能性が示唆された。 HER2陰性の乳癌細胞にE琵R2・ECDを発現させた stablecloneや、アデノウイルスベクターにより HER2・ECDを発現させた Tzb抵抗細胞、あるいは HER2陰性の細胞を用いて検討すると、 HER2・ECDを発現した細胞群では悪性度は増強しない一方、 TzbのADCC効果は顕著に増強した。論文審査結果 の 要 旨本研究はトラスツズマプ、(Tzb)投与によるヒト乳癌または胃癌細胞の耐性獲得のメカニズムを解析し、さらにそれを回避するための手段の一つを発見したものである。 Tzb耐性癌細胞では HER2蛋白の明らかな発現低下を認め、それに付随してAkt，mTORのリン酸化が低下する。一方でIGFI-Rの著しい発現増加を伴うことから、これが腫揚源性・増殖を担保していることが考えられた。また、 HER2蛋自発現低下はADCC活性の低下をもたらし、これが免疫回避機構のひとつになることが示唆された。さらに、HER2細胞外領域(HER2-ECD)のみを Tzb耐性癌細胞にアデノウイルスベクターで発i現させた場合、増殖は尤進するどころかむしろ低下し、かっ細胞表面の HER2が増加.して ADCC活性が回復・充進することを発見した。即ち、 HER2-ECDによる遺伝子治療はTzb耐性癌に対して有効な治療になる可能性を示した。よって、本研究者は博士(医学)の学位を得る資格があると認める。

ヒト癌細胞におけるトラスツヅマブ耐性機構の解析とHER2細胞外ドメイン発現によるADCC活性増強を介した感受性誘導

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