Oka, Hiroaki

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TP53変異の有無が異なるヒトのリンパ芽球様細胞株間における5-fluorouracilに対する遺伝毒性及び遺伝子発現への反応性の差

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氏 名授 与 し た 学 位専攻 分 野 の名 称学 位 授 与 番 号学位 授 与 の 日付学位 授 与 の要件学 位 論 文 題 目岡 宏 昭博 士医 学博甲第 4462 号平成 24年 3月23日医歯学総合研究科病態制御科学専攻(学位規則第 4粂第 1項該当)Differentresponsesto5-fluoraouracillnmutagenicityandgeneexpressionbetweentwohumanlymphoblastoidcelllineswithorwithoutTP53mutation(TP53変異の有無が異なるヒトのリンパ芽球様細胞株間における5-fluorouracilに対する遺伝毒性及び遺伝子発現-の反応性の差)論 文 審 査 委 員 教授 酉堀 正洋 教授 千堂 年昭 教授 那須 保友学 位 論 文 内 容 の 要 旨ヒトリンパ芽球様細胞由来の細胞株である WTKll細胞は TP53遺伝子が変異しているが,wTKll細胞と同じドナーから分離されたTK6細胞は野生型 TP53遺伝子を有している.今回,これらの細胞株を用い5-fhorouracil(5-FU)に対する細胞株による感受性の違いを検討した.5lFUを24時間処理したWTK-1細胞において5-FUは遺伝子の突然変異を増加させたが,TK6細胞では増加しなかった.また,51FUの細胞毒性はWTKll細胞よりもTK6細胞の方が強くみられた.マイクロアレイ及びリアルタイムPCRの解析からTK6細胞ではTP53のpathwayに関連した遺伝子の変動がみられ,p21,BAY及びMDM2も高発現したが,WTK-1細胞では認められなかった.従って,TP53変異型の細胞の方が野生型の細胞よりも5-FU抵抗性であり,遺伝子変異も起きやすいことが示唆された.論 文 事 査 結 果 の 要 旨ヒ トリンパ芽球様細胞由来の細胞株であるWTKl1細胞は､TP尻ヲ遺伝子が変異 しているが､WTKl1細胞 と同じドナーから分離されたTK6細胞は野生型 TP53遺伝子を有 している0本研究では､これら2つの細胞株を用いて 5･且uorouracil(5･FU)に対する感受性の違いが検討された｡5･FUを24時間処理 したWTK･1細胞では突然変異が増加 し左が､TK6細胞では増加 しなかった｡5･FUの細胞毒性はWTX･1細胞よりもTK6細胞に強く出現 したCマイクロアレイ及びリアルタイムPCRの解析から､TK6細胞では TP53の経路に関連 した遺伝子の変動が見られ､p21､BAX及びMDM2が高発現したが､WTK･1細胞ではそのような変化は認められなかったo以上の結果から､TP53遺伝子変異を有する細胞の方が野生型の細胞よりも5･FU抵抗性であり､遺伝子変異も起こりやすいことが明らかにされた｡よって､本研究者は博士 (医学)の学位を得る資格があると認める｡

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