Mizukami, Shusaku

Okayama Igakkai Zasshi (Journal of Okayama Medical Association)

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175はじめに　HSP（heat shock protein）はその名のとおり熱によって誘導されるという性質を持つ．また熱以外にも放射線，重金属など多彩なストレスによって誘導されることから“ストレスタンパク質”とも呼ばれる．今回はこの分子群の一般的な役割と，近年新たにわかった側面について，特に抗腫瘍免疫との関わりに着目して解説させていただく．HSPとは　HSPとは分子群の総称であって，個別にはその分子量を付けてhsp90，hsp70，などと呼ばれる．HSP の多くは細胞質に局在するが，例えばhsp90に対しての gp96（glycoprotein 96）のように小胞体にもホモログが存在している．　HSPの最も有名な機能として細胞内タンパク質の構造維持が挙げられる．HSP は，タンパク質がアミノ酸の連なったヒモとして産生されたときにこれに立体構造を描かせる．また，HSP はタンパク質が立体構造を損なうのを防いでいるのだが，この機能を示すわかりやすい実験がある．卵白を70℃で処理すると通常は変性して白濁する．しかし予めHSPの一種である hsp90を加えるとこの変性が抑えられ卵白は透明なままである．このように細胞内タンパク質の品質管理を行うHSPであるが，守るだけではなく再生不可能と判断した際には処分を行うのも重要な品質管理の一面である．HSP も細胞内タンパク質の損傷がひどい場合にはプロテアソーム（タンパク質分解酵素）までこれを運び分解させる．HSP の別名であるシャペロンは中世フランスで（社交界にデビューする貴婦人の）“介添え人”を指す言葉として用いられたものであり，タンパク質の誕生から死まで面倒をみるHSPに適した名前と言えよう．抗腫瘍免疫と HSP　1990年代に入り腫瘍から精製した各種HSPをマウスに投与すると，投与されたマウスはHSPの由来となった腫瘍を拒絶することが報告された．これらのHSPには腫瘍由来のMHCクラスⅠエピトープペプチドが結合しており，これが腫瘍特異的な細胞傷害性Ｔ細胞を誘導する要因であった1,2)．その後これに倣い，患者腫瘍から採取・精製したHSPを再度患者に投与し抗腫瘍免疫を誘導する研究も行われており，腎癌患者由来 gp96を用いた臨床研究は米国で Phase Ⅲまで実施されている（HSPPC-96, vitespen 療法）3)．　また，以前から抗原提示細胞の細胞膜表面にはHSPレセプターが存在するとの報告が多くなされている．これについては未だ結論をみないがCD914)，LOX-15)，SR-A6)などに加えて自然免疫系に関わるTLR（toll like receptor）7)もその候補に挙がっており，レセプターを介してHSPと抗原の複合体は抗原提示細胞に効率よく抗原をデリバリー出来ると考えられている．事実，HSP と抗原の融合タンパク質が抗原単体と比較して有為に効率よくCTLなど免疫活性化を誘導することは広く報告されている．クロスプレゼンテーションの要としての hsp90　細胞質内においてもHSPへの抗原ペプチドの結合は確認されており，細胞内外での結合した抗原の輸送はHSPの免疫系における大きな役割であると言える．　しかしここ１，２年で，これらを上回るHSPの重要な役割が明らかになった．ワクチンなどの外来性タンパク質は通常MHCクラスⅡに提示されCD4＋Ｔ細胞を活性化する．しかしながら抗腫瘍免疫の主要なエフェクターは細胞傷害性Ｔ細胞つまりはCD8＋Ｔ細胞である．CD8＋Ｔ細胞は通常内在性抗原により活性化され，ワクチンのような外来性タンパク質がCD8＋Ｔ細胞を活性化するには，抗原は一度内在性抗原の抗原提熱ショックタンパク質と抗腫瘍免疫水 上 修 作岡山大学大学院医歯薬学総合研究科　免疫学Heat shock protein and anti-tumor immunityShusaku MizukamiDepartment of Immunology, Okayama University Graduate School of Medicine, Dentistry and Pharmaceutical Sciences岡山医学会雑誌　第124巻　August 2012, pp. 175ﾝ177平成24年５月受理〒700ﾝ8558　岡山市北区鹿田町２ﾝ５ﾝ１電 話：086ﾝ235ﾝ7188FAX：086ﾝ235ﾝ7193Eﾝmail：mizukami@cc.okayama-u.ac.jp176示経路に入らなければならない．この経路はクロスプレゼンテーションと呼ばれ，この経路を介したCD8＋Ｔ細胞の活性化はクロスプライミングと呼ばれる8)（図１）．この経路は1970年代から知られてはいたが，未だ不明な点が多くある．特にどのように外来性抗原が内在性抗原の抗原提示経路に入るのかが一番の議論の的であった．そのような状況の中，クロスプレゼンテーション経路にはhsp90が重要な役割を果たしていることが報告された9)．続いて，抗原のエンドソームから細胞質への移行に hsp90が必須であるという報告により，その作用機序も明らかになった10)（図１）．今後 hsp90は抗腫瘍免疫誘導の一つのカギとしてとらえられていくであろう．　さらにこれらの発見は抗腫瘍免疫に留まらない応用が見込まれる．破傷風毒素の毒性は，エンドソームから細胞質に移行した軽鎖がシナプス小胞の膜蛋白質を限定分解することによって，シナプス小胞とシナプス前膜とのドッキングが阻害されることに起因する11,12)．この“細胞質への移行”はクロスプレゼンテーションで見られるそれと同じにほかならない．このことは既に多く存在している geldanamycin など hsp90の阻害剤が同様の機序を用いる毒素に対する治療薬になる可能性を有していることを示している．おわりに　今回のKey word は HSP と免疫について抗腫瘍免疫を中心に解説をさせていただいた．ここでは獲得免疫についてのみの解説であったが，gp96はTLRs のマスター分子との報告などもあり13)，HSP は自然免疫系も含めた免疫系に大きな影響を及ぼしている．　HSPは生命活動の様々な場所に顔を出す分子群である．そのためHSPの働きと考えられているものの多くは混入したエンドトキシン等による影響であって，その実，免疫においてHSP自体はたいした働きを持たないのではないかと言われることもしばしばあった14)．しかしながら近年の研究はその疑いを晴らしつつある．今回お示しした事例を凌駕するようなHSPの新たな役割が明日報告されるかもしれない．HSPはその期待を抱かせるに十分な分子群である．文　　　献１) Udono H, Srivastava PK：Heat shock protein 70-associated peptides elicit specific cancer immunity. J Exp Med (1993) 178，1391-1396．２) Udono H, Levey DL, Srivastava PK：Cellular requirements for tumor-specific immunity elicited by heat shock proteins：tumor rejection antigen gp96 primes CD8＋T cells in vivo. PNAS (1994) 91，3077-3081．３) Wood C, Srivastava P, Bukowski R, Lacombe L, Gorelov AI, Gorelov S, Mulders P, Zielinski H, Hoos A, Teofilovici F, Isakov L, Flanigan R, et al.；C-100-12 RCC Study Group：An adjuvant autologous therapeutic vaccine (HSPPC-96；vitespen) versus observation alone for patients at h igh r i sk o f recurrence a f ter n e p h r e c t omy f o r r e n a l c e l l carcinoma：a multicentre, open-label, randomised phase III trial. Lancet (2008) 372，145-154．４) Binder RJ, Han DK, Srivastava PK：CD91：a receptor for heat shock protein gp96. 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J Biol Chem (2002) 277，20847-20853．８) Bevan MJ：Cross-priming for a secondary cytotoxic response to minor H antigens wth H-2 congenic cella which do not cross-react in the cytotoxic assay. J Exp Med (1976) 143，1283．９) Ichiyanagi T, Imai T, Kajiwara C, Mizukami S, Nakai A, Nakayama T, Udono H：Essential role of endogenous heat shock protein 90 of dendritic cells in antigen cross-presentation. J Immunol (2010) 185，2693-2700．10) Imai T, Kato Y, Kajiwara C, Mizukami S, Ishige I, Ichiyanagi T, Hikida M, Wang JY, Udono H：Heat shock protein 90 (HSP90) contributes t o cy t o s o l i c t r an s l o c a t i o n o f extracellular antigen for cross-presentation by dendritic cells. PNAS (2011) 108，16363-16368．11) Bohnert S, Schiavo G：Tetanus toxin is transported in a novel neuronal compartment characterized by a specialized pH regulation. 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Heat shock protein and anti-tumor immunity

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