Katsumata, Atsushi

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ラット慢性脳虚血モデルにおける血管新生を目的としたプラスミドVEGF投与量の検討

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??????????????? ????????間 田 篤博 士医 学博乙第 4337 号平成22年 6月30日博士の学位論文提出者(学位規則第 4条第 2項該当)学 位 論 文 題 目 OptimalDoseofPlasmidVascularEndothelialGroythFactorforEnhancementofAngiogenesisintheRatBrainIschemiaModel(ラット慢性脳虚血モデルにおける血管新生を目的としたプラスミドVEGF投与量の検討)論 文 審 査 委 員 教授 筒井 公子 教授 松井 秀樹 准教授 松浦 徹学 位 論 文 内 容 の 要 旨血管 内皮 成 長 因子 (Vascularendothelialgrowthfactor:VEGF) に よ る遺 伝子治療 は､ 下 肢 閉塞性動脈 硬化症 や虚 血 性 心疾 患 におい てす で■に臨床 応 用 されてい るが､ 高濃 度 の VEGFが血管 透 過 性 を充進 させ ることに よる副 作用 も報 告され てい る｡ 我 々は よ り有 効 かつ安 全 に血 管 新 生 を誘 導 す るため に､ 至適 プ ラス ミ ドVEGF投 与 量 について研究 を行 った｡ もや もや病 の動物 モデル と して も報告 され て い る､ ラ ッ ト慢性脳虚 血 モ デル に対 して､側 頭 筋 を脳裏 に留 置 す る間接 的血 行 再建 術 (encephalo･myo･synangioSis:EMS)を施 行後 ､ 側 頭 筋 内 にプ ラス ミ ド humanVEGF165(phVEGF165)を投与 し､安全 にかつ､最大 限 に血管新生 を もた らす投与量 を検 討 した ｡ラット両側総頚動脈を結繋して慢性脳 虚血モデルを作成し 1週間後､EMSを施行後､側頭筋内に 0,25,50,75,100,125,150,175,200FLgの phVEGF165を授与 した. 30日後に脳及 び側 頭 筋 内の組織 学的検 討 を行 った｡Hematoxylinandeosin染 色 ､お よび墨 汁 を用 いた血 管染 色 にて血 管 数 及 び血 管 密 度 を NationalInstitutesofHealthImage(NIHimage)softwareで解析 した｡phVEGF165100〟g投与群 にお い て､血管数 お よび血 管 密度 ともに最大 の､強 い血 管 新 生 効果 が得 られ た｡ 本 研 究 にお け る最 大 投 与 量 で あ る 200〃g群 にお い て も脳 出血 や脳浮腫 等 の合併 症 は認め られ なか った ｡ラ ッ ト慢性 脳 虚血 モデル において側 頭 筋 へ の phVEGF投与 に よ る血管 新 生 作用 は脳 合 併 症 を起 こす ことな く､100〟gの投 与 によ り十 分 な治療 効果 が得 られることが示 され た｡論 文 審 査 結 果 の 要 旨本研究は,ラット慢性脳虚血モデルに間接的血行再建術 (Encephalo一myo-synangiosis:EMS)を施行し,血行再建に使用 した側頭筋にプラスミドhumanVEGF.65(phVEGF165)を投与して,安全かつ有効に血管新生をもたらす投与量を検討 したものである･ラット両側総額動脈を結染して,もやもや病の動物モデルとして報告されている慢性脳虚血モデルを作成し,EMS施行時にphVEGF165を0･251200pg投与した･30日後に血管新生の誘導に対する効果を脳および側頭筋で調べた.墨汁を用いた血管染色で血管数と血管密度を計測 したところ,脂,側 頭筋ともに 100pgのphVEGF165投与群で最大の血管新生誘導が見られた･脳出血や脳浮腫などの合併症は認められなかった.phVEGF.65最大投与量 (200叫g)の群でもこれら合併症はみ られなかった.本研究は,EMS施行時に至適な量 (100pg)のphVEGF.65を側頭筋に投与する事により,VEGFによる血管透過性の冗進などこれまで問題となっていた副作用を起こす事なく,血管新生を誘導できることを示 し,重要な知見を得たものとして価値ある業績であると認める･よって,本研究者は博士 (医学)の学位を得る資格があると認める･

ラット慢性脳虚血モデルにおける血管新生を目的としたプラスミドVEGF投与量の検討

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