Kubo, Takafumi

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氏 名授 与 し た 学 位専攻分野の名称学 位 授 与 番 号学位授与 の 日付学位授与 の要件学 位 論 文 題 目久 保 孝 文博 士医 学博甲第 4087 号平成22年 3月25日医歯薬学総合研究科病態制御科学専攻(学位規則第4粂第 1項該当)METgeneamplificationorEGFRmutationactivateMETinlungcancelsuzltreatedyithEGFRtyrosinekinaseinhibitors(EGFRチロシンキナーゼインヒビター未使用肺癌におけるMET遺伝子増幅またはEGFR変異によるMETの活性化)論 文 審 査 委 員 教授 谷本 光音 教授 青野 正 准教授 池田 正徳学 位 論 文 内 容 の 要 旨【背景と目的】肺癌で EGFR･TXI獲得耐性に関与するMET増幅であるが､今回我々はEGFR･TXI未治療肺癌におけるMET増幅とEGFR変異､MET蛋白の活性化の関係について検討した｡【方法】NSCLC細胞株28細胞株と未治療切除肺癌症例 100検体のMET遺伝子コピー数をqPCRを用い算出した｡またWestem blot等を用いMET蛋白とリン酸化MET蛋白の発現を評価したO【結果】NSCLC28細胞株中3細胞株で朋方Tコピー数の増加を認め,これらはリン酸化MET蛋白も認めたom T増幅のない21細胞株では3細胞株でリン酸化MET蛋白を認めた.MET増幅がなくMET蛋白を認めた12細胞株では､EGFR変異型5細胞株中3細胞株でリン酸化MET蛋白を認めたが､野生型7細胞株ではリン酸化MET蛋白を認めなかったoさらにsiRNAでMET増幅がなくリン酸化MET蛋白を認めたEGFR変異型3細胞株のEGFRをknockdownすると3株ともにリン酸化MET蛋白の減弱または消失を認めた｡MET*幅のある2細胞株のEGFRをknockdownしてもMET蛋白のリン酸化は変化しなかった｡未治療切除肺癌症例 100検体中2検体において〟方Tコピー数増加を認めた｡【結論】EGFRITEⅠ未治療肺癌では(1)〟だT増幅例を認めた｡(2)MET蛋白のリン酸化にm T増幅だけでなくEaFR変異の関与が認められたO論 文 審 査 結 果 の 要 旨本研究では､遺伝子の変異や増幅､さらには欠失などにより癌および癌関連遺伝子の活性化や癌抑制遺伝子の不活性化が引き起こされ､癌の発生や維持､さらには癌化の促進などに繋がっていることから､肺癌細胞株と未治療肺癌切除標本のMEr増幅､EGER変異､MET蛋白の発現について検討しているo解析の結果､細胞株28株中3株でMETのコピー数の増加とリン酸化 MET蛋白を認め､遺伝子増幅の無い細胞 21株中 3細胞株でもMET蛋白のリン酸化を認めた｡さらにDMT増幅の無くMET蛋白を認めた12細胞株中EGFR変異型の5蘭醐包株のうち3細胞株にリン酸化MET蛋白を認めたが､野生型にはリン酸化蛋白は認めなかったoこの3細胞株のEDERをノックダウンすることによりリン酸化 MET蛋白の減弱や消失を認めた｡この結果から､MET蛋白のリン酸化にMET遺伝子増幅のみならず EGFR遺伝子変異が関与することが示唆されたo今後の肺癌治療において､こうした両シグナル経路の遮断が同時に必要なことを示した画期的な研究成果であるDよって､本研究者は博士 (医学)の学位を得る資格があると認める｡

GFR チロシンキナーゼインヒビター未使用肺癌におけるMET 遺伝子増幅またはEGFR 変異によるMET の活性化

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