西川, 哲

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28実験用ラットの歴史について考える西 川 哲日本エスエルシー㈱よく ｢モルモットがわりに云々｣と言われる様に実験動物というとモルモットを連想する人が多いが,実際に実験動物として使われているのはマウスとラットが主である｡ 筆者は以前,新入社月から,｢マウスが大きくなるとラットになるのですか｣と云う質問を受けたが,両者は分類学的には同じネズミ科に属していても属と種は異なっている｡又,実験動物化された歴史も同じではない｡実験用マウスについてはこれまでに多くの研究者がその成立過程について種々の面から検討を加えているが,ラットについてはそれ程ではない様である｡ そこで今回は実験用ラットの歴史について- 枚数に制限があるので多くを語れないが一 考えてみたい｡実験動物としてのラットとマウス実験動物 として我が国で用いられるラット(Rutusnoruegicus)の使用匹数はマウス (Musmusculus)に次いで2番目に多く,日本実験動物学会調査ワーキンググループと理化学研究所ライフサイエンス研究情報室が共同して行なった｢1988年度実験動物使用数調査｣によるとマウスの約409万匹に次いで約212万匹と報告されている (Exp.Anim.Vol.39 No‥1 P129-135.1990)｡これは,その13年前の1975年度に文部省科学研究費特定研究 ｢実験動物の純化と開発｣実験動物数調査班が調査した約161万匹に比べ約1.3倍の増加となる｡ これは,何れの調査時点でも3番目のモルモットを大きく引き離している｡因みに,後者の調査でのマウスの使用匹数は約967万匹と報告されているので約10年の間にマウスの使用匹数はほぼ半減し,一方,ラットの使用匹数は着実な伸びを示していると言えよう｡この様に両者では使用匹数に増減はあるものの,実験動物としての価値は今後とも不動の地位を碓保していくものと思われる｡そこで,マウスが実験動物として広範な分野で最も多数匹使用されて来た背景を考えてみると,1.体型が小型で飼育する労力,スペースに無理がなく,取り扱い易い｡又,人工環境下でも年間を通して良く繁殖し,世代交代が早い｡2.日本や中国,英国では数百年前から愛玩用 (ペット)として飼育されており,人との関わりが深く,種々の特性が古くから良く知られていた｡又,1800年代頃からヨーロッパでは毛色等についての遺伝の実験に用いられていた様であり,その後,1900年代に入るとその他に発生学,腫蕩学等の分野でも用いられる様になった事から実験用動物しての背景データーが良く整備されている｡ 3.遺伝学研究用の素材として早 くから用いられてきた事から,近交糸,交雑群,クローズドコロニー系,コンジェニック系,リコンビナント近交系,疾患モデル系等の遺伝的に統御された系統が早 くから開発され,豊富にあるので目的に合った系統を選択出来る等の理由による｡他方,ラットが実験用動物として使用された歴史は,マウスと同様に古い(1800年代の半ば頃から実験に用いられたとされている)にもかかわらず, 1.マウスに比べて体型が大型であり,飼育する上で制約が有る｡(著者自身マウスとラットの両方を飼っているが,同じ50ケージと云っても両者では労力,スペース等の面で雲泥の差が有る｡)2.実験に用いられた分野が,生理学,心理学,栄養学等が主であり,遺伝学の分野ではマウス程には用いられなかった事から系統としての確立や統御がマウスに比べて進まなかった事があげられる｡しかし,体型が大型である事は血液 ･尿等の試料を経時的にしかも,マウスよりは多量に採取し易く,叉,肝臓,腎臓等の臓器の移植もマウスよりは容易に行なえる利点ともなる｡更に,近年,農 ･医薬品の人体-の安全性が重視されるに及び,毒性 ･催奇形性試験等の前臨床試験での使用匹数が増加している事からも今後,更に,その重要性を増すものと思われる｡ただ,その為には既にマウスで成されてきた様な遺伝学を始めとする種々の特性の解析や,系統の整備が更に進展する事が必要である｡実験動物としてのラットの歴史実験用のマウスが野生の-ツカネズミを飼いならして育成された様に (愛玩用に飼われていたものがその起源とされている),実験用のラットも野生の ドブネズミが人為的に飼いならされたものである｡その野生の ド71ネズミは中央アジアが原産地で,18世紀の半ば頃ヨーロッパに侵入し,その約40年後に新大陸に渡ったとされている｡人間によって飼われる様になったのは,マウスの様にペットとしてではなく,イギリスやフランスで1800年代の初期に流行したrat-baiting(犬を放って,囲いの中に入っているドブネズミを殺すまでの時間を賭けるゲーム)の為に多数のラットを捕獲し,飼育したのが始まりである｡そして,それらの集団中に居たと思われる白色 (アルビノ)のラットが繁殖されて現在の実験用ラットの元となったと思われる｡実験に用いられたのは,1856年にPhilipeauxが副腎の機能を調べる為に摘出実験を行なったのを皮切りに,Savory(1863)による栄養学,Cramp(1877)の繁殖生理に関する報告,Steward(1898),Kline(1899),Smal(1900),らによる心理学に於ける使用と続いた｡その後,1900年代に入ると他の分野でも使用される様になり,実験動物としての地位を碓保した｡その際,29全生涯をラットの研究に捧げたHenryH.Donald-son(1857-1938)と,日本を含む全世界の研究者に自家繁殖したラットを供給したWistar研究所の果たした役割は極めて大きい｡Wistar研究所は米国東部のPennsylvania州の大西洋岸Philadeトphia市にあるPennsylvania大学の構内に,大学とは独立した研究所として1892年に｢TheWistarinstituteofAnatomyandBiology｣と云う名で設立された｡研究所の名前は Pennsylvania大学の解 剖 学 の教 授 で あ った CasparWistar(1716-1818)の名を記念して付けられ,解剖学を中心とする医学 ･生物学の研究所として活動した (米国の解剖学会誌 American JournalofAnatomyの表紙に OriginalyFoundedbyTheWistarlnstituteと記されている事からもその果たした役割が分かる)｡Chicago大学の神経学の教授であった Donaldsonは1906年に Wistar研究所の研究部長として招かれ,その時4ペアーのアルビノラットを持ち込んだ｡これがその後全世界に広がる.所謂 ｢Wistarラット｣の起源となる訳である｡HelenDean.King(1869-1955)は,1907年から42年間に渡って Wistar研究所で研究活動を続けたが,最も大きな功纏は,1909年から,このアルビノラットの兄妹交配を開始し,KingAlbinoと呼ばれた近交系ラットを作出した事であろう｡その後 Kingの飼育したラ､ソトは Aptekman,Bogdenに引き継がれ,現在は PAと命名されている｡又,このPAの亜系としてWKA(WistarKingAlbino)や,MargarettR.Lewisが Kingの後を継いで作出した WistarLewis (現在では単にLewisとのみ呼ばれる)が有る｡その他,柿究所外,国外でもWistar研究所から供給されたラットを基にして多数の近交系ラット系統か作出されており,現存する約100-150系統の近交系ラットの半数近くがその作出の過程で,何らかの形で Wistar研究所由来のラソトと係わっていると言われている｡この様にDonaldsonを実験用ラットの父とすれば Kingは,その母と言えようか｡筆者は1985年に Wistar研究所を訪れる機会を得たが.現在は,その名も ｢TheWistarlnstitute｣と改められ,1957年から所長を努める HilaryKaprowskiの指導の下,1960年にはラットの繁殖30図2 現在のウイスター 研究所の外観｡壁にTheWistarlnstjtuteの文字が見える左側の建物が新館,真申の建物が1892年に建てられた創立当時の建物｡コロニー と販売権を全て動物業者に譲 り,所内での半世紀に渡る,ラットの生産活動は終了した｡現在では,最先端の分子生物学の手法を駆使 したr?ィルス学を中心とする研究所 となっており,創立当時の建物の一角かわずかに博物館 として残され ｢Wistarラット｣の歴史を, しのばせているに過ぎなかった｡近交系ラットの系統の成立過程 とその特性現在,系統 として確立 している近交系ラットは,1.Wistar研究所で,もしくは研究所より供給されたラットから確立されたもの (当然,雄あるいは雌のどちらかのみか研究所由来の場合 も含む)02.Wistar研究所由来以外のラ･ノトから育成された系統の 2つに分けられるO後者の代表が NewYork市にあるColumbia大学,Crocker癌研究所 (TheCrockerInstituteorCancerResearch)でMaynieR.Curtis(1880-1971)とWilhelmina図3 博物館の一角にあるラットに関する展示コー ナー｡成長に伴う骨の標本や分娩子の標本等が展示されている｡CAPTIVEC只AY NO RW AY RATS AN D THEは MUTANTDERJVA TIVESlAIEI AIUI1710■∫L･.1- L ･ ･ ･- .tこ ニ~l- PL-'■●-.一t← ▲- JTI-･一J-●11図4 ラットのコー ナーにあるHelenD.Kingが飼育していたラノトに現れた毛色突然変異個体の説明パネル｡このパネルの上に実際の個体の剥製標本が展示されている｡F.Dunning(1904- )と云 う2人の著名な女性癌学者によって作出された近交系ラットであろう,これらの近交系ラットは2人が条虫卵投与による31肉腫誘発の研究を行なっている内に異なった販売業者が納入するラット間でその発症率に差が有る事に気付き,1919年に Fischer,Zimmerman,Marshal,Augustと云う4軒の業者からラットを購入して兄妹交配を行なった結果,作出された｡これらの内ではF344,ACI,Z61等の系統が良く知られている｡ この他にも,Yale大学で作出されたOM, Albany医科大学で作出されたALB等の系統が有る｡この他,野性の ドブネズミから作出された系統としてBN,LE,NIG-ⅠⅠ,IS等があげられる (後4着は雌雄のどちらか一方だけが野性 ドブネズミ)が,マウスでは野性の-ツカネズミから多くの近交系が作出され優れた生物素材として活用されている事から,ラットに於いても最初の項で述べた種々の系統の整備を計らねばならないのはもちろんの事,その他,野性の ドブネズミを既存の実験用ラットが持っていない,新しい遺伝子資源として注目していくべきであろう｡稿を終えるにあたり,代表的な近交系ラットについて簡単に紹介しておく｡以下,系統名,毛色とその遺伝子型,系統の作出過程,報告された特性について記した｡ACl:野生色,A,B,C,hl,Columbia大学のCurtisとDunningが AugustとCopenhagenと云う2軒の動物業者から導入したラットを交配して作出した｡脳下垂体,副腎等の自然発生腫壕に関する報告がある｡ 強健で飼い易い｡BN:褐色,a,b,hi,Kingと Aptekmanが飼育していた野生 ドブネズミの褐色変異系を Siトversと Bilingham が系統として確立 (1958)0勝朕,降職,脳下垂体等に自然発生腫癌が発生する｡ おとなしく取り扱い易い｡DA:野生色,A,B,C,COP(CurtisがCopen-hagenと云う業者から導入して作出した系統)が起源系統であるとされている (PalmandBlack,1971)が詳細は不明｡国内ではあまり馴染みの無い系統だが,英国,米国では移植免疫分画での使用頻度が高い｡強健で,繁殖良好｡Donryu:アルビノ,a,B,C,h,1950年,佐藤隆一が動物商から購入した1対の雑系アルビノラットにその起源を持つ｡1956年から兄妹交配開始｡吉田肉腫,腹水肝癌 (AscitesHepatoma)等に高感受性を示す｡F344:アルビノ,a,C,h,Columbia大学のCurtisが1920年に飼育を開始｡長期飼育試験に適する(平均寿命,雌で675日,雄で725日)0IS:野生色,A,B,C,H,1968年WM/Msの雌と野生 ドブネズミの雄とのFlから作出された｡先天的に後側轡症を発症する｡ 動作は俊敏｡LEW:アルビノ,a,B,C,h,WistarstockからLewisへ｡ F20で AptekmanとBogdenへ(1954)｡ F31でSilvers(1958)- 0 thyroxine,insulin,growthhormone等の血清含有量が高い｡生化学的遺伝子に亜系間で変異有｡｣0∪/M,｣0∪/C:アルビノ,C,Louvain大学で Wistar起源と思われるものから Bazin とBeckers が飼育を行い,plasmacytoma の高(LOU/C),低 (LOU/M)の2方向に選抜した系統｡SHR:アルビノ,a,B,C,h,北大の Wistar/Mkが京大 ･医- (1951)0 Okamotoらにより高血圧症系として確立された｡WKA:アルビノ,A,C,h,Wistar研究所のラットを1909年からKingが兄妹交配を始め,F148で北大 (1953)と遺伝研-｡生化学的遺伝子の違いから,前者をWKAH,後者をWKAM と称している｡最も近交係数の高いラットで現在F200代を越えている｡WKY:アルビノ,a,B,C,h,Wistar研究所から東大･農へ (1938),北大･理- (1944),京大･医-(1956)0 SHRの対照系統として用いられる｡なお,北大 ･理から遺伝研へ導入 (1951)された系統は WM/Msと呼ばれている｡本稿を善くにあたり以下の文献を参考にした(順不同)｡参 考 文 献1)Henry∫.Baker,∫.RusselLindsey& StevenH.Weisbroth(eds.):TheLaboratoryRatVolume1.BiologyandDiseasesAcademicRressリ19792)Edmond∫.Farris,&JohnQ.Griffith,Jr.(eds.):TheRatinLaboratoryinvestigation.HafnerPublishingCompany,19713)RoyRobinson:GeneticsofTheNorwayRat.Per-32gamonPress,19654)MichaelF.W.Festing:Inbred Strains inBiomedicalResearch.TheMacmilanPressLtd.,19795)石橋正彦,菅原七郎,高橋寿太郎,安田泰久編 :実験動物.ラット,講談社,19846)石橋正彦,菅原七郎,高橋寿太郎,安田泰久踊 :実験動物.稔論,講談社,19857)猪 貴義 :実験動物.養賢堂,19828)黒田行昭編 :動物遺伝学実験法.共立出版,19899)川俣順一編 :実験動物学-の招待.蟹書房, 198410)田嶋嘉雄編 :実験動物学.各論,朝倉書店,1972ll)森脇和郎,DonaldW.Bailey編 :マウス免疫遺伝学一技法と展開- ソフトサイエンス社,198812)山田淳三 :コロンビア大学痛研究所と近交系ラット.ラボラトリー アニマル,Vol.2, Na4,198513)松本耕三 :遺伝子マーカーによる近交系ラットの同定と比較.ラボラトリー アニマル, Vol.4,No.1,198714)二階堂浩子,山田淳三 :デン粉ゲル電気泳動法による近交系ラットの標識遺伝子の検索.免疫実験操作法Ⅹ,3061-3073,1981

実験用ラットの歴史について考える

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