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ラット心虚血再還流障害モデルにおけるHMGB1の影響について

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大 澤  晋  博  士  医  博甲第 3703 号  平成20年6月30日  医歯学総合研究科生体制御科学専攻  （学位規則第4粂第1項該当）  ???????????????????????????学位論文題 目  The Effects of HMGBlonIschemia－ReperfusionInjury  in the Rat Heart  （ラット心虚血再還流障害モデルにおけるHMGBlの影響  について）   論文審査委員  教授 成瀬 恵胎 教授 松川 昭博 准教授 草野研吾  学 位 論 文 内 容 の 要 旨   心臓の虚血再選流障害は，心筋細胞障害による細胞壊死を引き起こすことが知られている。虚  血再選流障害の進展には，炎症反応を含む多元的な過程が含まれている。最近の見地から，  HMGBl蛋白があらゆる細胞内に存在し，細胞壊死に伴う炎症の早期メディェ一夕ーとして働い ′  ていることが分かった。我々は，HMGBlに対する特異的中和抗体を使用し，心虚血再選流モデ  ルにおけるHMGBlの働きを確認することを試みた。   心虚血再還流モデルは，ウイスターラットを使用し，全身麻酔下に30分虚血60分再潜流を行  い，再潜流直前に抗体投与を行った。虚血再還流による細胞間質および血中HMGBl濃度の増加  を確認した。HMGBl中和抗体を投与することにより，心筋障害範囲が拡大し心筋逸脱酵素の有  意な増加することから，心筋細胞障害が増強されることを確認した。このメカニズムを解析する  ために，再潜流中のノルエビネフリン代謝に注目した。中和抗体投与にて，血中ノルエビネフリ  ンは増加し，障害心筋内のノルエビネフリン代謝の遅延が確認された。また，炎症関連園子は中  和抗体投与との関連はみられなかった。これらのことから，心筋虚血再選流障害におけるHMGBl  は，ノルアドレナリン代謝に関与しており，急性期における炎症には影響を及ぼしていないこと  が示唆された。  論 文 審 査 結 呆 の 要 旨  心臓の虚血再還流障害は，心筋細胞障害による細胞壊死を引き起こすことが知られている。  虚血再選流障害の進展には，炎症反応を含む多元的な過程が含まれている。最近の見地から，  HMGBl蛋白があらゆる細胞内に存在し，細胞壊死に伴う炎症の早期メディェ一夕ーとして働  いていることが分かった。本研究ではHMGBlに対する特異的中和抗体を使用し，心虚血再選  流モデルにおけるHMGBlの働きを確認することを試みた。ウイスターラットを全身麻酔下に  30分虚血60分再潜流を行い，再潜流直前に抗体投与を行った。虚血再還流による細胞間質  および血中HMGBl濃度の増加を確認した。HMGBl中和抗体を投与することにより，心筋障害  範囲が拡大し心筋逸脱酵素の有意な増加することから，心筋細胞障害が増強されることを確  認した。このメカニズムを解析するために，再潜流中のノルエビネフリン代謝に注目した。  中和抗体投与にて，血中ノルエビネフリンは増加し，障害心筋内のノルエビネフリン代謝の  遅延が確認された。また，炎症関連因子は中和抗体投与との関連はみられなかった。これら  のことから，心筋虚血再還流障害におけるHMGBlは，ノルアドレナリン代謝に関与しており，  急性期における炎症には影響を及ぼしていないことを示した価値ある業績である。   よって、本研究者は博士（医学）の学位を得る資格があると認める。   

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