Al Sheikh, Mahmoud Hashem Musa

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頭頸部扁平上皮癌におけるEGFRの発現と遺伝子変異解析

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論 文 要 旨 等 報 告 書氏授 与 した 学 位専攻分野の名称学位授与の番号学位授与の 日付学位授与の要件学 位 論 文 題 名AISheikhMahmoudHashemMusa博 士学 術博 甲 第 3819号平 成 2 1 年 3 月 2 5 日医歯薬学総合研究科病態制御科学専攻(学位規則第4条第1項該当)Expressionandmutationanalysisofepidermalgrowthfactorreceptorinheadandnecksquamouscelcarcinoma(頭頚部属平上皮癌におけるEGFRの発現と遺伝子変異解析)論 文 審 査 委 員 教授 佐々木 朗 ･教授 北山 滋雄 教授 長塚 仁学 位 論 文 内 容 の 要 旨Backm und:NowadaysheadandnecksquamouscelcarCinoma(HNSCC)isthesixth most 丘equent cancer world wi1rd. Over activation､of theEGFR-RAS-RAF･MAPK ~signaling cascade has been implicated in thedevelopmentofvariouscancersinclddingHNSCC･RecentlymoleculBLrtargetedtherapyhasgainedalotofinterestinthetreatmentofcancer.SincemutationanalysisofthisignalingmoleculesinthispathwaymaylhaveclimCalimplitationsintargetedtherapy,wehaveanaly訟dthemutationstatusofthreemainmoleculesrelatedtothispathway,namelyEGFR,ErbB2andK-ras.ExpressionofEGFRwa?alsoanalyzedusingim unOhistochemistryanalysis.Objectives:Inlungcancerithasbeen･reportedthatmutationsinthetysosinebnasedomainofEGFRareassociatedwith abeterresponsetotwgetingtherapyusingtyrosinekinaseinhibitors.Sinceare甲OnSetO･theseagentscouldalsobedetectedinHNSCC,theobjectiveofthisstudywastoanalyzethemutationstatusoftheEGFRandotherrelatedsignalingmoleculesinHNSCCpatients.ThismighthaveusefulclimCalapplicationsinevaluatingapossibleresponseofthesepatientstotarge血gtherapy andmay aidin screenlngOftheHNSCC patients.overe叩reSSionofEGFRcouldalSoleadtosimlarefectsasactivatingmutationsLandpreviousreportshaveyieldedcontroversialresultsinthisregard,thuswealsoanalyzedtheexpressionofEGFRinthesepatientstoevaluateitsexpressionstatusaswelasitsu紀血hessasaprognosticLmarkerinthesepatients･Materials and Methods: 91 Japanese HNSCC patients and 12 HNSCC cell lines(provided by Dr. Grenman R) were analyzed for mutations in EGFR, ErbB2 and \K-ras. The exons encoding the hot spot regions in the TK domain of both EGFR(exon 18, 19, 2'1), ErbB2 (exons 18-23), as well asexon 1 and 2 of K-ras genewere amplified by PCR and directly sequenced for mutation analysis. Expressionof EGFR was also analyzed. in 6S HNSCC patients using Immunohistochemistry.Statistical analysis was performed to analyze the relation between EGFRexpression and the patient's clinical variables. Survival analysis was alsoperformed using the Kaplan-Meier method.Results: Only one silent mutation C836T was found in exon 21 of EGFR inUT...SCC-16A cell line and its corresponding metastasis cell line UT-SCC-16B.No other mutation was found in EGFR, ErbB2 or K-ras gene. All tumors haveshown expression of EGFR. In 21 (32%) tumors EGFR was weekly expressed(+1). In 27 (42%) tumors it was moderately expressed (+2) and in 17 (26%)tumors high expression (+3)·was detected. Overexpression (+2, +3) was found in44 tumors (68%). A worse tumor differentiation and a positive nodal stage weresignificantly associated with over expression of EGFR (p=O.02 and p=O.032respectively).Conclusion: EGFR might be considered as a marker of poor prognosis in HNSCC.Activating mutations of EGFR, ErbB2 and K-ras are absent or rare in JapaneseHNSCC patients. Protein over expression rather than mutation might beresponsible for activation of the EGFR pathway in HNSCC patients.論 文 辛 査 結 果 の 要 旨頭頚部京平上皮癌は世界中で6番目に多い癌である｡近年､その分子標的治療のターゲット分子として､epidermalgrowthfactorrecbptor(EG叩)が注目されている｡EGFRはErbBfamily受容体の⊥っである膜貫通型蛋白であり､RAS･RAFを介したMAPKカスケードは癌の進展に重要な役割を果たすことが知られている｡肺癌においてはEGFR遺伝子のtyroSinekinaSedomainにおけるmutationが報告されており､tyroSinekinase阻害剤であるge伽i血bの抗腫療効果との関連が示唆されている｡本研究は､頭頚部京平上皮癌におけるEGFR､ErbB2および下流シグナル分子であるK･ras､B･rafのmutation解析を行ったものである｡さらに､EGFR蛋白の発現と臨床データとの関連について検討している｡頭頚部京平上皮癌91症例および甫平上皮癌康来細胞株12株を用い､mutation解析を行った結果､2細胞株においてEGFRのsilentmutation(C836T)が確認されたOし/かし､ErbB2､a.ra8､B･.rafのmutationは罷められなかった｡免疫組織化学~的解析によりEGFR蛋白の発現を検索した結果､66症例中44症例(68%)において過剰発現を罷めたo臨床データとの比較から､EGFRの過剰発現は癌の分化度およびリンパ節転移と相関することが示された｡以上のことから､頭頚部京平上皮癌では､EGFRpathwayのmutationはほとんどみとめられず､蛋白の過剰発現がEGFRシグナルの活性化と関連していることが示唆された｡また､蛋白の過剰発現は癌の病態と相関することが示唆された｡これらの知見は､頭頚部京平上皮癌における病態解明の一端を担う基礎研究として価値ゐある研究業績である｡よって本論文は､博士 (歯学)の学位授与に値すると判断した｡

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