Ono, Ryoko

Okayama University Scientific Achievement Repository

?????????? ? ?? ??? ?????学博甲第 3787 号平成 21年 3月25日医歯学総合研究科病態制御科学専攻(学位規則第4粂第 1項該当)学 位 論 文 題 目 M-RIP,anoveltargetofJNXsignalingandarequirementforhumancancercellinvasion(M-RIP,JNXシグナルの新 しい標的であり.ヒト癌細胞の浸潤に必要である遺伝子)論 文 審 査 委 員 教授 清水 憲二 教授 二宮 善文 准教授 阪口 政清学 位 論 文 内 容 の 要 冒C･JunN･terminalkinase(INK)カスケー ドは癌細胞の浸潤や転移に関係 している.しかしながら,JNKシグナルの下流経路についてはほとんど知られていない｡この研究では,RNA干渉法 (siRNA)を用いてJNKlの発現を抑制し､EGFで刺激したHela細胞と抑制していない細胞の遺伝子発現をマイクロアレイで比較した.これにより,JNXlの下流遺伝子としてmyosinphosphatase･Rhointeractingprotein(M･RIP)を同定した.RNA干渉によりJNXlを抑制するとEGFの刺激で引き起こされるM-RIPmRNAの発現が強く抑制され,またHela細胞の浸潤能も抑制された｡さらにM-RIPsiRNAで処理した細胞でも浸潤能の低下を認めた｡JNXlは､M･RIPの発現を介して癌細胞の浸潤能を制御 している事を明らかにした｡論 文 審 査 結 果 の 要 旨C-JunN･terminalkinase(JNX)カスケー ドは癌細胞の浸潤や転移に重要な役割を果たしている｡しかしながら､JNX シグナルの下流経路については殆ど知られていない｡本研究は培養癌細胞-のRNA干渉と遺伝子発現マイクロアレイを用いて､JNXl遺伝子の下流で作用する遺伝子を同定しようとしたものである｡最初に､本研究者らは､HeLa細胞において､JNXl遺伝子の上流で作用するFAE遺伝子のsiRNAを用いてFAK遺伝子の発現を抑制すると､細胞の遊走能や浸潤能が抑制されることを確認した｡次に､JNKl遺伝子の siRNA を用いてJNKlの発現を抑制した場合と抑制しなかった場合とで､EGF刺激によっ`て発現量に差のある遺伝子を4種同定した｡それらのうちこれまで知られていなかった新規な標的遺伝子候補はmyosinphosphatase-Rhointeractingprotein (M･RIP)であった｡実際に､siRNAでJNKlの発現を抑制した場合にM-RIP遺伝子の発現が減少し､同時に細胞の浸潤能も抑制された｡さらに､M･RIP遺伝子の発現をsiRNAで抑制した場合も浸潤能の低下が見られた｡これらを総合的に判断して､本研究者らはJNKlがM-RIPの発現を介して癌細胞の浸潤能を制御していることを明らかにした｡以上のように､本研究は癌細胞の運動,浸潤能の制御におけるJNK遺伝子群の役割とその下流の因子を解明したもので､重要な新知見を得たと評価できる｡よって､本研究者は博士 (医学)の学位を得る資格があると認める｡

M-RIP，JNKシグナルの新しい標的であり，ヒト癌細胞の浸潤に必要である遺伝子

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