Tese de doutoramento em Biologia (Genética), apresentada à Universidade de Lisboa através da Faculdade de Ciências, 2008As causas do cancro da tiróide não são totalmente conhecidas, exceptuando-se a exposição à radiação ionizante. Este trabalho incidiu sobre o estudo dos carcinomas papilar (CP) e folicular da tiróide (CF) sob duas perspectivas complementares, caracterizando-se genética e citogeneticamente doentes com estas patologias, por comparação com uma população controlo, e avaliando-se o efeito da terapêutica com iodo-131 em termos dos seus efeitos biológicos. A susceptibilidade genética associada ao carcinoma da tiróide foi estudada através da análise de polimorfismos de genes envolvidos na biotransformação (GSTT1, GSTM1, GSTP1) e na reparação de lesões do DNA (ERCC2). A combinação genotípica GSTM1*0, GSTT1*0, GSTP1 Ile/Ile revelou um aumento de risco para CP, mas não para CF da tiróide. Relativamente ao gene ERCC2, e para os polimorfismos Asp312Asn e Lys751Gln, foi evidenciado que os indivíduos simultaneamente homozigóticos para ambas as variantes do gene apresentam um maior risco de desenvolver CP da tiróide. O estudo de âmbito citogenético sobre a possível instabilidade cromossómica presente nestes doentes (aberrações cromossómicas e micronúcleos), efectuado por comparação com um grupo controlo, não revelou diferenças significativas entre ambos os grupos. Os doentes com CP e CF da tiróide são tratados com iodo-131 após tiroidectomia total, uma terapêutica com grande sucesso clínico. É, no entanto, necessário avaliar potenciais efeitos deletérios induzidos por esta radiação ionizante. Foi avaliada, nos linfócitos do sangue periférico destes doentes, a indução de aberrações cromossómicas e micronúcleos em diferentes períodos de tempo (1, 6 e 24 meses) após terapêutica com iodo-131 (2590 MBq). Observou-se que estes parâmetros encontram-se ligeiramente aumentados de um modo persistente e significativo até aos 24 meses. Não foram observadas alterações relevantes em parâmetros relacionados com o stresse oxidativo. Dado que as doses corporais totais de exposição dos doentes tratados com iodo-131 são relativamente baixas, avaliou-se a existência de uma eventual resposta adaptativa (RA), utilizando o ensaio do micronúcleo. Os resultados sugerem a existência de uma RA de carácter transitório, observada apenas um mês após a terapêutica face à genotoxicidade induzida in vitro pela mitomicina C. No seu conjunto, este trabalho realça a importância do papel de determinados polimorfismos na etiologia dos carcinomas papilar e folicular da tiróide e a necessidade de uma monitorização biológica dos doentes para que se compreenda melhor os efeitos induzidos pela terapêutica com iodo-131.The causes of thyroid cancer are not known except for exposure to ionizing radiation. This work focused on the study of papillary (PC) and follicular (FC) thyroid carcinoma from two complementary perspectives, aiming to characterize genetic and cytogenetically patients with these diseases, by comparison with a control population, and evaluating the biological effects resulting from treatment with iodine-131. The individual genetic susceptibility associated with thyroid carcinoma was investigated by assessing the polymorphisms of genes involved in biotransformation (GSTT1, GSTM1,GSTP1) and genes involved in the repair of DNA damage (ERCC2). The combined genotypes GSTM1*0, GSTT1*0, GSTP1 Ile/Ile result in a significant increased risk for PC, but not for FC. For the ERCC2 gene namely for polymorphisms Asp312Asn andLys751Gln, we observed that individuals homozygous for both genotype variants have greater risk for developing PC. The cytogenetic study on the possible chromosomal instability present in these patients (chromosomal aberrations and micronuclei), by comparison to a control group, showed no significant differences between both groups. Patients with thyroid PC and FC are treated with iodine-131 after total thyroidectomy, a therapy with great clinical success. In order to evaluate the potential deleterious effects induced by this ionizing radiation we studied, in lymphocytes from peripheral blood of those patients, the induction of chromosomal aberrations and micronuclei in different periods of time (1, 6 and 24 months) after iodine-131 therapy (2590 MBq). We observed that these parameters were slightly increased, in a persistent and significant way up to 24 months. No relevant changes in the parameters related to oxidative stress were found. Since whole body doses in thyroid cancer patients treated with iodine-131 are relatively low, we have evaluated the possible induction of an adaptive response, using the micronucleus test. Our results suggest the existence of a transient adaptive response, observed only one month after iodine-131 therapy, against the genotoxicity induced in vitro by mitomycin C. This work highlights the importance of the evaluation of genetic polymorphisms in the aetiology of papillary and follicular thyroid carcinoma and the need for a biological monitoring of the patients in order to better understand the effects induced by treatment with iodine-131
