Pelgrim, Maike

English

Auditorische Neuropathien und Synaptopathien sind Hörstörungen, die mit einer normalen Funktion der äußeren Haarzellen und einer normalen cochleären Verstärkung, aber mit eingeschränkter Funktion der inneren Haarzellen, ihrer Bändersynapsen oder der Spiralganglienneuronen und Neuronen der Hörbahn einhergehen. Um die Mechanismen besser zu verstehen, die zu diesen Erkrankungen führen, haben wir die zentrale Schallkodierung im Colliculus inferior, einem der wichtigsten auditorischen Kerngebiete des Mittelhirns, untersucht. Dafür haben wir bei drei genmanipulierten Mausstämmen elektrophysiologische in vivo Einzelfasermessungen im zentralen Kern des Colliculus inferior unter Isofluran-Anästhesie durchgeführt. Die erste Mauslinie trägt die I515T-Punktmutation im Otof-Gen. Das daraus entstehende Protein Otoferlin kommt in den Bändersynapsen der inneren Haarzellen vor, wo es für die Exozytose synaptischer Vesikel notwendig ist. Diese, für den Menschen relevante Mutation führt zu einer verminderten Neuformierung der synaptischen Vesikel, was zu einer gestörten Adaptation und einer verzögerten Erholung an Spiralganglienneuronen trotz normaler Schwellenwerte führt. Ein ähnlicher, aber viel schwerwiegenderer Phänotyp wird durch die D1767G-Punktmutation („pachanga“) verursacht. Darüber hinaus haben wir eine Mauslinie mit einer quiverer-3J Mutation des Spnb (Synonym Sptbn4) Gens untersucht. Das betroffene Protein, beta-IV-Spektrin kommt hauptsächlich in den Axoninitialsegmenten und den Ranvierschen Schnürringen aller Neuronen vor und bündelt dort Natriumkanäle. Mutationen im humanen beta-IV-Spektrin verursachen ein neurologisches Syndrom, bei dem ein Hörverlust von motorischen, kognitiven und sensorischen Dysfunktionen begleitet wird.  
Wie unsere Untersuchungen zeigen, verursacht die Otof(I515T/I515T) Mutation eine erhöhte Adaptation auf amplitudenmodulierte Töne mit niedrigen Modulationsfrequenzen sowie eine erhöhte Depression der Aktionspotentialraten nach Vorwärtsmaskierung im Colliculus inferior, was wahrscheinlich bei den betroffenen Personen zu den Schwierigkeiten in der Sprachwahrnehmung beiträgt. Des Weiteren konnten wir zeigen, dass zentrale Verstärkungseffekte nicht ausreichen, um den Phänotyp von Mäusen mit der Otof(Pga/Pga) Mutation zu kompensieren. Die verminderte Weiterleitungsgeschwindigkeit, verursacht durch die Spnb(qv-3J/qv-3J) Mutation, führte zu einer nutzungsbedingten Beeinträchtigung der zeitlichen Präzision der Aktionspotentiale, insbesondere bei höheren Wiederholraten zu Beginn eines Stimulus. Bei amplitudenmodulierten Tönen war die maximale Modulationsfrequenz, bis zu der eine Phasenkopplung im Colliculus inferior möglich ist, reduziert.
Insgesamt tragen unsere Ergebnisse dazu bei, zu erklären warum die Sprachwahrnehmung bei Patienten mit auditorischen Neuropathien und Synaptopathien trotz gut erhaltener Hörschwellen schlecht ist. Um die durch Otoferlin-Mutationen verursachten Adaptationsprobleme zu erkennen, sollte ein Hörtest zur Erkennung von Pausen zwischen Tönen geeignet sein, während bei Spektrin-Mutanten vermutlich Defizite auftreten, bei der die Schallkodierung mit der Stimulationsrate stark variiert. 
Zusammenfassend kommen wir zu dem Schluss, dass eine Verbesserung der Hörfunktion nicht durch die Entwicklung von Hörgeräten erreicht werden kann, die alle Geräusche verstärken, sondern durch eine Verbesserung des Sprach-Rausch-Verhältnisses und die Reduzierung der Schallpegel auf ein Minimum, um eine abnormale Adaptation zu verhindern.Auditory neuropathy and auditory synaptopathy are hearing disorders with normal outer hair cell function and cochlear amplification, but an impairment in the function of inner hair cells, their ribbon synapses, or in the spiral ganglion neurons and neurons of the auditory pathway, respectively. In order to better understand the disease mechanisms, we analyzed central sound encoding in the inferior colliculus, the main auditory nucleus of the midbrain. We performed electrophysiological in vivo single unit recordings from the central nucleus of the inferior colliculus in three strains of mutant mice under isoflurane anesthesia. The first mouse line carried the I515T point mutation in the Otof gene, coding for otoferlin, which is expressed in the inner hair cell ribbon synapses where it is essential for synaptic vesicle exocytosis. This human relevant mutation leads to a deficit in synaptic vesicle reformation at the inner hair cell ribbon synapse, resulting in abnormal adaptation and delayed recovery from adaptation in spiral ganglion neurons despite normal thresholds. A similar but much more severe phenotype is caused by the D1767G point mutation (“pachanga”). Finally, we used a mouse line carrying the quiverer-3J mutation in the Spnb (synonym Sptbn4) gene, coding for beta-IV-spectrin, which is expressed in the axon initial segments and nodes or Ranvier of all neurons where it helps clustering sodium channels. Human mutations in beta-IV-spectrin cause a neurological syndrome where hearing loss is accompanied by motor, cognitive and sensory dysfunction.  
In the central nucleus of the inferior colliculus of Otof(I515T/I515T) mice, we discovered an increased adaptation in response to amplitude modulated sounds with low modulation frequencies, as well as an increased depression of spiking after forward masking, which likely contributes to the speech perception deficit of patients with an I515T mutation in otoferlin. Furthermore, we could show that an increase in central gain, does not suffice to compensate the phenotype of mice with the Otof(Pga/Pga) mutation. In addition to that, a delay of spiking caused by the Spnb(qv-3J/qv-3J) mutation leads to a use dependent decrease in the accuracy of spiking. This results in an increased variance of the first spike latency when stimulating with higher repetition rates and a reduced temporal precision of spiking in response to amplitude modulated tones, represented by a reduced maximal modulation frequency up to which phase-locking is possible in the inferior colliculus.
Overall, our results help to explain why speech perception is poor in patients with auditory neuropathy and auditory synaptopathy despite well-preserved sound detection thresholds. A gap detection test should be well suited to detect the adaptation defects caused by otoferlin mutations, whereas in spectrin mutants, sound encoding deficits are expected to vary considerably with stimulation rate. 
We suggest that improvement in hearing function might not be achieved by designing hearing aids that amplify all sounds, but instead by increasing the speech to noise ratio and reducing sound levels to a minimum to prevent abnormal adaptation.2019-12-0

Georg-August-University Göttingen

Central sound encoding in the inferior colliculus of mouse models for human auditory synaptopathy and neuropathy

https://ediss.uni-goettingen.de/bitstream/11858/00-1735-0000-002E-E547-C/1/Dissertation_MP_FinalUploadVersion.pdf

Central sound encoding in the inferior colliculus of mouse models for human auditory synaptopathy and neuropathy

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