Új kéntartalmú szénhidrát-származékok trypanosoma- ill. amöba-ellenes hatásának vizsgálata: szerkezet-hatás összefüggések = Testing the trypanocidal, amoebicidal activity of novel S-containing sugar derivatives: structure – activity investigations.

Abstract

A Trypanosoma cruzi protozoa, a Chagas betegség kórokozója, Latin Amerikában évente 12-14 millió ember fertőzéséért felelős. A betegség kezelésére jelenleg alkalmazott szerek hatásossága nem kielégítő, különösen a betegség gyakori, krónikus formája ellen. Kísérleteket folytattunk potenciálisan tripanoszóma-ellenes vegyületek szintézisére; ennek során új, multivalens aromás glikozil-diszulfidokat és néhány diglikozil-diszulfidot állítottunk elő T.cruzi elleni tesztelés céljára. Néhány származék meglepően hatásosnak mutatkozott sejttenyészetből származó tripomasztigoták ellen: az eddig talált legaktívabb származék, az 1,4-bis(ß-D-galaktopiranozil-dithiometilén)-benzol gátlási állandója (IC50) 8.7 ±1.21 µM. Több, hasonló kémiai szerkezettel jellemzett származék is hatásosnak mutatkozott ~ 15 µM-os szinten. A tesztvegyületek citotoxikus hatását konfluens HeLa sejttenyészeteken tanulmányoztuk 18 órás inkubálást követően. Az aktív vegyületek mindegyike csekély citotoxicitást mutatott. További, igen jelentős megfigyelés, hogy az aktív származékok képesek a parazita intracelluláris proliferációját (amasztigota forma) is gátolni, amint ez a T.cruzi-val fertőzött Vero-sejtekből kibocsátott paraziták számlálása bizonyította. Véleményünk szerint ez igen figyelemre méltó eredmény, u.i. a jelenleg alkalmazott T.cruzi elleni szerek (beznidazol, nifurtimox) nem képesek a parazita intracelluláris fázisát gátolni. | Trypanosoma cruzi is the etiologic agent of Chagas disease, an endemic parasitosis in Latin America with 12–14 million people infected. Currently available drugs for treatment of this disease are unsatisfactory, particularly in its prevalent chronic form. In a search for novel chemical structures with potential trypanocidal activity we have synthesized novel aromatic multivalent glycosyl disulfides and some diglycosyl disulfides for testing against T.cruzi. Some of the tested compounds were found remarkably efficient to kill cell culture-derived trypomastigotes; 1,4-bis(ß-D-galactopyranosyl-dithiomethylene) benzene proved to be the most active derivative with an IC50 of 8.7 ±1.21 µM. Other derivatives, of similar chemical structures, were further promising candidates with low IC50 values of ~ 15 µM. The cytotoxic effects of the active and inactive compounds were evaluated after 18 h incubation with confluent HeLa cell cultures. Pleasingly, all of the active trypanocidal agents showed low cytotoxicites. Further, we observed that several of the compounds tested were also able to inhibit intracellular proliferation or parasite differentiation (amastigote form) when the number of parasites released by T.cruzi infected Vero cells was evaluated. These observations, of outstanding interest, show a remarkable effect of these compounds against the intracellular stage of T.cruzi, an activity that is missing in the currently available drugs like beznidazol and nifurtimox