Hydrolethalus syndrome (HLS) is a severe fetal malformation syndrome that is inherited by an autosomal recessive manner. HLS belongs to the Finnish disease heritage, an entity of rare diseases that are more prevalent in Finland than in other parts of the world. The phenotypic spectrum of the syndrome is wide and it is characterized by several developmental abnormalities, including hydrocephalus and absent midline structures in the brain, abnormal lobation of the lungs, polydactyly as well as micrognathia and other craniofacial anomalies. Polyhydramnios are relatively frequent during pregnancy. HLS can nowadays be effectively identified by ultrasound scan already at the end of the first trimester of pregnancy.
One of the main goals in this study was to identify and characterize the gene defect underlying HLS. The defect was found from a previously unknown gene that was named HYLS1. Identification of the gene defect made it possible to confirm the HLS diagnosis genetically, an aspect that provides valuable information for the families in which a fetus is suspected to have HLS. Neuropathological findings of mutation confirmed HLS cases were described for the first time in detail in this study. Also, detailed general pathological findings were described.
Since HYLS1 was an unknown gene with no relatives in the known gene families, many functional studies were performed in order to unravel the function of the gene and of the protein it codes for. Studies showed, for example, that the subcellular localization of the HYLS1 protein was different when the normal and the defective forms were compared. In addition, HYLS1 was shown to possess transactivation potential which was significantly diminished in the defective form. According to the results of this study it can be stated that HYLS1 most likely participates in transcriptional regulation and also in the regulation of cholesterol metabolism and that the function of HYLS1 is critical for normal fetal development.Hydroletalus-oireyhtymä (HLS) on suomalaiseen tautiperintöön kuuluva, autosomaalisesti peittyvästi periytyvä vakava oireyhtymä, joka ilmenee jo sikiönkehityksen aikana. Oireyhtymän ilmiasun kirjo on laaja ja tyypillisiä piirteitä on useita, näistä yleisimpinä keskushermoston epänormaalit rakenteet kuten vesipäisyys ja aivojen keskiviivan rakenteiden puutos, keuhkojen epänormaali lohkojako, polydaktylia eli ylimääräiset sormet ja varpaat sekä pienileukaisuus ja muut kasvojen rakenteiden poikkeavuudet. Lapsiveden määrä loppuraskaudessa on usein moninkertainen normaaliin raskauteen verrattuna. Nykyään HLS pystytään tunnistamaan luotettavasti ultraäänitutkimuksen avulla jopa jo ensimmäisen raskauskolmanneksen lopulla.
Tutkimuksen yhtenä päätavoitteena oli tunnistaa ja karakterisoida geeni, jossa oleva virhe johtaa HLS:n syntyyn. Geenivirhe löydettiin aiemmin tuntemattomasta geenistä, jolle annettiin nimi HYLS1 oireyhtymän mukaan. Geenivirheen tunnistaminen toi tärkeän mahdollisuuden HLS-diagnoosin geneettiseen varmentamiseen. Tämän myötä voidaan tarjota hyödyllistä geneettistä tietoa perheille, joissa epäillään sikiöllä olevan hydroletalus-oireyhtymä. Tämän tutkimuksen aikana kuvattiin myös ensimmäistä kertaa yksityiskohtaiset neuropatologiset löydökset HLS-tapauksista, joiden HYLS1-geenivirhe oli varmennettu. Neuropatologisten löydösten lisäksi kuvattiin myös yleiset patologiset löydökset yksityiskohtaisesti.
Koska HYLS1 oli aiemmin tuntematon geeni eikä se kuulunut mihinkään aiemmin tunnettuun geeniperheeseen, väitöstyössä tehtiin monia toiminnallisia tutkimuksia geenin ja sen koodaaman proteiinin toiminnan selvittämiseksi. Tutkimuksissa saatiin muun muassa selville, että HYLS1-proteiinin normaalimuodon ja virheellisen muodon solunsisäinen sijainti on erilainen. Lisäksi HYLS1:lla havaittiin olevan geeniluennan eli transkription aloitukseen liittyvää aktiivisuutta, joka oli merkittävästi pienentynyt silloin, kun proteiini on geenivirheen seurauksena viallinen. Väitöstutkimuksen tulosten perusteella voidaan todeta, että HYLS1 on mitä todennäköisimmin solun transkription säätelyyn ja ehkä myös kolesterolimetabolian säätelyyn osallistuva proteiini, jolla on hyvin keskeinen tehtävä sikiönkehityksen aikana
