Asada, Nariaki

アサダ, ナリアキ

浅田, 礼光

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主 論 文 要 旨 
報 告 番 号 氏 名 甲 乙 第     号 
（ 内容 の要 旨 ） 
主 論 文 題 名 
 腎臓は、糸球体濾過と尿細管再吸収による体液恒常性の維持に加え、エリスロポエチ
ン（Erythropoietin: EPO）分泌による赤血球産生の維持を行う。尿細管再吸収は莫大な酸
素を消費するため、腎臓は生理的に低酸素な臓器である。貧血が生じると、腎酸素濃度
はさらに低下し、EPO産生が効率的に誘導され貧血が改善する。早産児はEPO欠乏により
未熟児貧血を発症するが、その機序は不明であり、治療法は輸血および遺伝子組換えEPO
製剤の皮下注射となっている。 
 私は未熟児貧血の原因を解明するために、未熟児貧血のマウスモデルを研究した。生
理的に未熟な状態で出生するC57BL/6マウスは、生後7日目から14日目までヘマトクリッ
ト値30%の貧血を生じた。腎臓のEPO messenger ribonucleic acid発現量を調べたところ、
生後7日目は貧血にも関わらず低値であったが、生後14日目には約14倍にまで上昇してい
た。貧血でも腎臓のEPO産生が増加しない生後7日目のマウスを未熟児貧血モデル、同等
の貧血だがEPO産生能を獲得している生後14日目のマウスをコントロールとして未熟児
貧血の原因を調べた。二群を比較したところ、未熟児貧血の腎臓では、(1) 腎臓の酸素濃
度高値、(2) 尿細管トランスポーター発現低値、(3) 腎臓初代培養細胞における酸素消費
量低値、であった。さらに、生後からの利尿薬使用により代償性に尿細管トランスポー
ター発現を増加させたところ、腎酸素濃度低下、EPO産生増加、貧血改善が認められた。 
 以上から、未熟児貧血モデルマウスでは、尿細管が未熟であり酸素消費量が少ないた
めに、貧血でも腎酸素濃度が十分に低下せず、EPO産生が誘導されないと考えた。次に、
薬剤による低酸素誘導因子の安定化で未熟児貧血が改善するか調べた。プロリン水酸化
酵素阻害薬を生後3日目からマウスに投与したところ、生後7日の時点でヘマトクリット
値が35%に改善した。さらに、ヒトにおける未熟児貧血の原因を調べた。在胎34週未満ま
たは出生体重2000 g未満のヒト新生児18人を対象とし、生後14日目のヘモグロビン値
と、在胎週数、出生体重、血清クレアチニン、尿細管機能の指標であるfractional 
excretion of sodiumおよび尿クレアチニン2ミクログロブリン比の相関を調べたところ、
尿細管機能の指標二項目のみが有意な相関関係にあった。 
 本研究は、未熟児貧血におけるEPO欠乏の原因が、尿細管未熟性に起因する腎酸素濃度
上昇である事を明らかにし、プロリン水酸化酵素阻害薬が治療薬となる可能性を示し
た。 
浅 田 礼 光 
Tubular immaturity causes erythropoietin-deficiency anemia of prematurity in preterm 
neonates 
（尿細管未熟性は未熟児貧血の原因となる） 


Nyōsaikan mijukusei wa mijukuji hinketsu no genin to naru

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Nyōsaikan mijukusei wa mijukuji hinketsu no genin to naru

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