Minakuchi, Hitoshi

ミナクチ, ヒトシ

水口, 斉

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論文審査の要旨及び担当者 
 
報 告 番 号 氏 名 甲 乙 第     号 
（ 論 文 審 査 の 要 旨 ） 
論文題名：The role of adipose tissue asymmetric dimethylarginine/dimethylarginine 
     dimethylaminohydrolase pathway in adipose tissue phenotype and metabolic 
     abnormalities in subtotally nephrectomized rats 
     （腎臓摘出ラットの脂肪組織および代謝における異常に対する、脂肪組織で 
      のアシンメトリックジメチルアルギニン／ジメチルアルギニンジメチルア 
      ミノヒドロラーゼ系の役割） 
 
 
 ADMA（Asymmetr ic  Dimethylarginine）は 内 因 性 の 一 酸 化 窒 素（nitr ic  oxide,  
NO）合成酵素阻害物質であり代表的な尿毒素物質である。また、ADMAはDDAH
（dimethylarginine dimethylaminohydrolase）により分解される。本研究では、5/6
腎摘腎不全ラットの脂肪組織でのDDAH1発現低下に伴うADMA濃度の上昇が脂肪萎
縮、肝組織および筋組織への異所性脂肪沈着、さらには全身のインスリン抵抗性を惹
起し、 l ipodystrophy類似の病態を引き起こすことが明らかにされた。 
 審査では、まず、DDAH1過剰発現マウスの表現型の変化について問われた。DDAH1過
剰発現マウスでは、野生型と比べ、インスリン抵抗性、脂質代謝、脂肪組織形態変化は
認められず、5/6腎摘による腎不全状態では肝組織筋組織における異所性脂肪沈着の改善
は認められたが、アルブミン尿や血清クレアチニン値の改善など腎機能の改善効果は認
められなかったと回答された。ヒトにおける腎不全に伴うインスリン抵抗性の治療に関
して問われた。ヒトにおける腎不全に伴うインスリン抵抗性の治療薬としては、ARB
（Angiotensin II Receptor Blocker）、PPAR（Peroxisome Proliferator-Activated Receptor 
）アゴニスト、ビタミンD製剤などが想定されているが、それらの薬剤で腎不全患者の
インスリン抵抗性が改善し良好な予後が得られたという報告はないと回答された。ま
た、腎不全に伴うインスリン抵抗性へのADMA関与の大きさに関して問われた。DDAH1 
過剰発現マウスでは5/6腎摘によるインスリン抵抗性がほぼ解消されていることを考える
と、ADMAの関与はかなり大きいものと考えられると回答された。5/6腎摘ラットの脂肪
組織におけるインスリンシグナルの低下の機序に関して問われた。今回の検討ではPDK
（Phosphoinositide-Dependent Kinase）のリン酸化、AKT（AKT/Protein Kinase ）のリ
ン酸化の低下が認められるがその上流のIRS1（Insulin Receptor Substrate 1）のリン酸化
は障害されておらず、またNOがPI3kinaseを活性化させるという報告があることから、
ADMAの上昇によるNOの低下がPI3 kinaseの活性化の抑制を引き起こし、その下流の
PDK、AKTのリン酸化の障害につながったのではないかと想定されると回答された。ま
た、脂肪組織における酸化ストレス上昇の原因としてIS（indoxylsulfuric acid）を考えた
理由について問われた。ISは尿毒素物質として主要なものであり、ISが内皮細胞への投与
により酸化ストレスを上昇させたという文献もあるためと回答された。5/6腎摘ラットの
脂肪萎縮と脂肪細胞分化マーカーの発現低下の意義に関しても問われた。脂肪細胞の萎
縮に伴い、脂質蓄積機能が低下し、脂質の体内分布に変化が起こりlipodystrophyに類似し
た病態をきたすと回答された。また、DDAH１過剰発現により、5/6腎摘マウスで認めら
れる脂肪組織の萎縮、異所性脂肪沈着は改善したことが追加回答された。 
 以上、本研究には検討すべき課題を残すものの、5/6腎摘腎不全ラットで認められる脂
肪萎縮、異所性脂肪沈着、全身のインスリン抵抗性に、脂肪組織におけるDDAH1の発現
低下とそれに伴うADMA濃度の上昇が重要な役割を果たすことを明らかにした点で有意
義な研究であると評価された。 
論文審査担当者   主 査 内科学 伊 藤   裕 
    内科学 林   松 彦 泌尿器科学 大 家 基 嗣 
   小児科学 長谷川 奉 延 
学力確認担当者： 審査委員長：林  松彦 
 試問日：平成３０年 ３月 ９日 
水 口  斉 


Jinzō tekishutsu ratto no shibō soshiki oyobi taisha ni okeru ijō ni taisuru, shibō soshiki deno ashinmetorikku jimechiruaruginin/jimechiruaruginin jimechiruaminohidororāzekei no yakuwari

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Jinzō tekishutsu ratto no shibō soshiki oyobi taisha ni okeru ijō ni taisuru, shibō soshiki deno ashinmetorikku jimechiruaruginin/jimechiruaruginin jimechiruaminohidororāzekei no yakuwari

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