Ferla, GF

Marino, IR

Starzl, TE

Stieber, A

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Il trapianto di fegato in eta' pediatrica

D-Scholarship@Pitt

~l~ XXIV CONGRESSO NAZIONALE della Societa Italiana di Chirurgia Pediatrica _.-INTERNATIONAL MEETING OF PEDIATRICS VOLUMETIO ESTRATIO DA: LE URGENZE IN ETA PEDIATRICA Firenze, 6·8 ottobre 1988 Editors ANGIOLINO PAMPALONI ROBERTO MENCI MONDUZZI EDITORE II trapianto di fegato in eta pediatrica I.R. MARINO, A. STIEBER, G.F. FERLA and T.E. STARZL Dept. of Surgery, Transplantation Division Univ. Pittsburgh (USA) SOMMARIO La sopravvivenza dopo enoraemente migliorata della ciclosporina A. trapianto di fegato e' do po l'introduzione clinica La maggior parte dei candidati pediatrici al trapianto di fegato e' affetta da atresia delle vie biliari 0 da errori congeniti del metabolismo. La riabilitazione dopo trapianto di fegato in eta' pediatrica e' ecce11ente e 1a maggior parte dei bamini gode di uno stile di vita analogo a quello dei loro coetanei. INTRODUZIONE Le malattie epatiche dell 'eta' pediatrica che possono costituire indicazione al trapianto di fegato (TF) Bono riassumibili in quattro grandi categorie. Le aalattie croniche a carattere colestatico, che costituiscono circa il 75X delle malattie trattate con TF. Gli errori congeniti dl metabolismo, che a lora volta costituiscono il 20X delle indicazioni. Le cirrosi post-epatitiche ed, eccezionalmente, le neoplasie rappresentano gli ultimi due gruppi. Gli effetti di tali patologie sono devastanti per i piccoli pazienti. In particolare l'ipertensione porta Ie ed il malassorbimento legato a colestasi determinano quadri clinici assai gravi. Un esempio tipico e' rappresentato dai quadri di rachitismo e Copyright 1988 by Monduzzi Editore S.pA - Bologna (Italy) XXIV Congresso Nazionale della Societa Italiana di Chirurgia Pedialrica Internalional Meeting of Pediatrics Firenze 6-8ottobre 1988 541 XXIV Congresso Nazionale della Societa Italiana di Chirurgia Pediatrica International Meetingot Pediatrics Firenze 6-8 ottobre 1988 542 difetto di accrescimento dei bambini con atresia delle vie biliari, anche se operati con successo secondo Kasai (1). II TF in eta' pediatrica e' una procedura chirurgica attualmente -praticata in alcuni Centri nel Nord Aaerica ed in alcuni paesi Europei. Sulla base delle piu' recenti casistiche degli 8 programai maggiori del mondo (2), e' possibile afferaare che la sopravvivenza dei riceventi pediatrici e' oggi pari a circa lDUM~K Nel presente articolo viene esa.inata l'esperienza nel JF pediatrico dell'Universita' di Pittsburgh, durante la cosiddetta era ciclosporinica. PAZIENTI E METODI Dal Marzo 1980 al Luglio 1987 334 pazienti pediatrici sono stati sottoposti a TF presso il Children's Hospital della Universita' di Pittsburgh. La Tabella 1 riporta Ie indicazioni al TF per questo gruppo di pazienti. Aspetti Chirurg~ci Donatore II principale fattpre li.itante l'estendersi del TF in eta' pediatrica e' rappresentato dalla notevole difficolta' di reperiaento in teapi adeguati di un donatore idoneo_ Negli Stati Uniti solo il 1R-OM~ dei Tabella 1 INDICAZIONI-AL TRAPIANTO DI FEGATO IN ETA' PEDIATRICA Atresia vie biliari Errori aetabolici congeniti Cirrosi post-necrotica Colestasi faailiare Epatite fulainante Fibrosi congenita Cirrosi biliare.secondaria Tumori primitivi epatici Budd-Chiari Epatite neonatale Trauma Tuaore pseudo-infia.aatorio Colangite sclerosante N. 178 ERPKP~F 63 E1UK9~F 40 E1OKM~F 15 E4_R~F 13 EP_9~F 7 EOK1~F 7 (2.1X) 4 (1. O~F 2 EMKS~F 2 EMKS~F 1 EM_P~F 1 (0. P~F 1 (0 KP~F potenziali donatori vengono utilizzati e questo e' dovuto alIa tuttora presente resistenza alIa chirurgia dei trapianti Bfa nella classe medica, sia nella societa' in generale. Allo scopo di ridurre al miniao il rischio di non-funzione epatica post-trapianto la tecnica di prelievo ha subito negli ultimi anni diverse aodifiche. Attualaente la procedura utilizzata a Pitt&burgh s1 caratterizza per la perfusione fredda degli organi con teenica rapida (3). Per quanto riguarda il problema del perfusato e' stato di reeente coapiuto un notevole passo avanti con l'introduzione da parte di Belzer di una nuova soluzione a base di lactobionato che ha portato i tempi aassiai di conservazione epatica dalle preeedenti 6-8 ore a circa 24 ore (4). Tale soluzione, detta Wisconsin, e' utilizzata clinicamente di routine a Pittsburgh dall'Ottobre 1987. Al fine di allargare il piu' possibile il numero degl1 organi utilizzabili per il TF in eta' pediatrica, Bono state studiate (5) ed utilizzate clinicaaente (6) delle tecniche-di prelievo di un eaifegato, in modo da utilizzare un donatore adulto per un ricevente pediatrico. Tali tecniche vengono attualaente utilizzate anche a Pittsburgh, limitataaente ai casi che richiedano un trapianto urgente e per i quali non si riesca a reperire un organo di dimensioni adeguate. Ricevente Un bambino deve essere inserito in lista per un TF quando la sua aalattia epatica invalidi seriamente la qualita' di vita con aanifestazioni quali Ie emorragie digestive da ipertensione portale, l'ascite, l'ipersplenisao, od un grave ritardo di crescita. II potenziale ricevente non dovrebbe essere sottoposto ad interventi chirurgici inutili 0 tali da aumentare il rischio operatorio del TF, quali ripetute revisioni di portoenterostoaie 0 di shunt meso- e porto-cavali (7,8). L'eseeuzione di uno shunt splenorenale sembra essere invece aolto piu' accettabile, dal momento che non richiede dissezione dell'ilo epatico; tuttavia puo' facilitare la stenosi e/o la troabosi della vena porta, comproaettendo la possibilita' di un trapianto (9) . • Oal punto di vista tecnico il TF in eta' pediatrica e' in gran parte sovrapponibile al TF in eta' adulta (10). Esistono, tuttavia, alcune differenze tecniche che debbono essere ricordate. Una e' relativa all'uso del bypass durante la fase anepatica' (11). Diversaaente dagli adulti, molti bambini tollerano relativaaente bene la fase anepatica, tuttavia questo non significa che l'uso del bypass sia superfluo. Infatti esso ainiaizza l'insulto intestinale e renale legato al claapaggio porta Ie e cava Ie ed e' inoltre di grande ausilio nel aantenimento dell'equilibrio eaodina.ico del paziente. TUttavia nella nostra esperienza non e' poss1bile utilizzare il bypass quando il peso del ricevente sia inferiore ai 15 Kg., per difficolta' di incannulaaento venoso e di manteniaento di un flus so aBatico adeguato. Un'altra considerazione teenica deve essere fatta in aerito alIa ricostruzione arteriosa. Essa ,richiede una esecuzione perfetta, in quanto ogni errore di teenica XXIV Congresso Nazionale della Societa italiana di Chirurgia Pediatrica International Meeting of Pediatrics Firenze 6-8 ottobre 1988 543 XXIV Congresso Naz;onale della Soc;eta Italiana d; Chirurgia Pediatrica International Meeting of Pediatrics Firenze 6·8 ottobre 1988 544 determinera' inevitabilmente la trombosi arteriosa che costituisce una delle piu' teaibili complicanze del TF (12). I risultati migliori si ottengono realizzando una anastomosi termino-terminale tra asse celiaco del donatore ed arteria epatica comune 0 asse celiaco del ricevente (13). Inoltre e' molto importante nel paziente pediatrico evitare gli stati di ipercoagulabilita' post-operatori che possono determinare la trombosi arteriosa. A tal fine s1 e' dimostrato utile nella nostra esperienza non so.ministrare durante il TF piastrine ne' plasma, se non strettamente necessari. Inoltre al termine dell'intervento viene iniziata terapia antiaggregante che viene proseguita per 5 giorni. La anastomosi dell'asse portale presenta problemi importanti nei bambini che hanno subito numerosi tentativi di portoenterostomie 0 chirurgia derivativa porto-cavale. In tali casi puo' rendersi necessaria la ricostruzione portale mediante anastomosi alIa giunzione spleno-mesenterica, previa sezione del tronco portale del ricevente. In alcuni casi si ha necessita' di utilizzare una interposizione di vena iliaca del donatore per la brevita' dell'asse porta Ie del donatore che non consente di raggiungere la giunzione spleno~mesenterica (14). La ricostruzione della via biliare nel paziente pediatrico viene normal mente effettuata mediante una coledoco-digiunostomia BU ansa alIa Roux per l'assenza o per il piccolo calibro della via biliare principale (15). Infatti, anche in presenza di una via biliare norma Ie e', in genere, i.possibile nel bambino molto piccolo ricostruirla con anastomosi termino-terminale anche perche' non esistono attualmente tubi di Kerr dl dimensioni inferiori ai 5 Fr. Nell'eseguire la anaatomosi bilio-digestiva su ansa alIa Roux si poaiziona un tutore radiopaco che viene fissato all'anastomosi stessa con catgut eromico 6-0. Tale tutore viene di solito eliminato con Ie feci entr~ la quart a settimana. I.muJ1.osoppressi9ne La terapia immunosoppresslva utilizzata a Pittsburgh dall'inizio della cosiddetta era cicloaporinica (Marzo 1980) consiste in ciclosporina A (CyA) ed in prednisone a basso dosaggio (16). L'introduzione della CyA nella pratica clinica da parte del gruppo di Sir CaIne (17) ha radicalmente cambiato 1 risultati della ch1rurgia dei trapiantl ed in particolare la eopravvivenza nel TF e' piu' che raddoppiata rispetto ai dati dell 'era pre-cicloeporinica. II mantenimento della ciclosporinemia nei bambini richiede normal.ente doai/kg superiori a quelle somministrate agli adulti, in quanto i bambini metabolizzano tale farmaco piu' in fretta, speaso hanno problemi di malassorbimento ed talvolta aeeumono farmaci antiepilettici che interferiecono con il meatabolismo della CyA (18). Le dosi piu' elevate Bono co.unque ben tollerate perche' i bambini hanno in genere una funzione renale migliore degli adulti sottoposti a TF. II prednisone e' utilizzato a Pittsburgh in associazione alIa CyA per la terapia di mantenimento. Tuttavia nelcaso di rigetto moderato puo' essere utilizzato l'idrocortisone in bolo unico (0.5 g le.v.). Nella circostanza dl un rigetto grave non rlspondente al bolo cortlsonico e' stato di recente Introdotto l'uso dell'anticorpo monoclonale OKT3 (19). L'OKT3 si e" dimostrato in grado dl cdntrollare gli eplsodi dl rigetto nel TF in circa 11 9M~ de! pazienti trattati. Oi conseguenza ha determinato un aumento della sopravvlvenza ed una diminuzione dell'incidenza di retrapianto. RISULTATI La sopravvlvenza attuariale dell'intero gruppo di pazienti pediatrici,nell'era ciclosporinica, e' del TO~ ad 1 anna e del SS~ a 5 anni (Fig.1). I risultati migliori si sono ottenuti nel gruppo di 29 bambini affetti da deficit di alfa-l-antitripsina, con una sopravvivenza a 5 anni superiore allDBl~K I risultati peggiori, invece sono da riferire ai pazienti affetti da slndrome di Alagille (20), sui quali si riferisce speclficatamente in un altro artlcolo del presente volu.e. 100 80 ;5 60 z ~ H ~ 40 ~ "" 0 !fl ~ 20 0 .------------ --_._---_ .. _-----_._"--_._.---------._. 334 Paz. pediatrici Cirrosi post-necrotica Atresia biliare Errori metab. congeniti i-_~_----DK_~_------i _~_--If_~ KKKKKl-_~_--D 0 2 3 4 ANN I Figura 1: Il grafico illustra Ia relazione tra Ia diagnosi e Ia sopravvivenza attuariale nel trapianto di fegato in eta' pediatrica. Rispetto all'eta' il gruppo con risultati peggiori e' quello dei pazienti trapiantati al di sot to dell'anno di vita, con una sopravvivenza del SR~ ad 1 anna e del PT~ a 5 anni (Fig.2). L'incidenza di retrapianto nei pazienti pediatrici e' di circa il OR~K Ie indicazioni al retrapianto sono state il rigetto E4PKP~FI Ie co.plicanze tecniche E4PKP~FI e la non-funzione dell'organo trapiantato E1PK4~FK Tra Ie co.plicanze tecniche la piu' frequente e' stata la trombosi dell'arteria epatica. La qualita' di vita dei ba.bini sottoposti a TF e' XXIV Congresso Nazionale della Societa Italiana di Chirurgia Pediatrica International Meeting of Pediatrics Firenze 6·8 ottobre 198B 545 XXIV Congresso Nazionale della Societa Italiana di Chirurgia Pediatrica International Meeting of Pedietrics Firenze 6-8 ottobre 1988 546 100 80 ~ 60 z ~ ~ 40 g ~ 20 ---------------------_satta a 1 - 2 2 - 3 10 - 18 3 - " 4 - 5 5 - 10 o , __ ~_g_~_ J . .............--____ . 1 __ , __ , 1 ___ ..J __ ~_ o 1 2 3 " 5 ANN I Figura 2:Il grafico illustra la relazione tra I'eta' al IOIento del trapianto e la sopravvivenza attuariale nel trapianto di fegato in eta' pediatrica. speaso eccellente (16). I bambini dopo il TF riprendono prontaaente l'interesse per il lora aabiente e diaostrano presto un aUllento dell'appetito. I pazienti che giungo~o al TF in condizioni debilitate in breve teapo riprendono a camminare. Circa il 74% di questi bambini ha una buona crescita lineare dopo il TF e molti di essi superano il SOesillo percentile. DISCUSSIONE Le cOllplicanze del TF per atresia delle vie biliari, che costituisce l'indicazione piu' frequente nell'eta' pediatrica, sono soprattutto legate alIa presenza di precedente chirurgia dissettiva dell'ilo epatico, alIa possibile concoaitanza di ipertensione poillonare, alIa precedente confezione di stollie. Tali sto.ie, reallzzate da aleuni allo scopo di ridurre gIl epieodi di colangite, non Bolo non Ii riducono lIa possono essere causa di sanguinaaento e dl contaalnazlone durante il TF. Pertanto dovrebbero essere rimosse nella fase di attesa per il TF. Le patologie aetaboliche che costltulscono posslblli indicazioni al TF Bono riassuaibili in 3 gruppi. Le lIalattie aetaboliche epatiche con danno epatocitario (deficit di alfa-l-antitripsina, tiroslneaia, ecc.l, Ie aalattie metaboliche extraepatiche con danno epatocitario (fibrosi cistica) e Ie lIalattie aetaboliche epatiche aa prive di danno epatocltario (alterazioni del cicIo dell'urea). II aaggior numero dei pazienti affetti da dislletabolismi della presente serle e' rappresentato dal primo gruppo. Tali pazienti hanno dlmostrato di avere dei risultati eccellenti. COile si e' visto la clrrosi post-necrotica e' una indicazione lIeno frequente nell'eta' pediatrica. La lIaggior parte di questi pazienti era affetta da epatite non-A non-B ed i risultati sono stati assai buoni. II TF in eta' pediatrica e' gravato da una alta morbidita' (21). Questo e' spesso dovuto alIa debilitazione a cui il bambino va' incontro durante la lunga attesa per un organa di dimensioni adeguate. Come si e' visto sono state sviluppate tecniche di resezione del fegato da trapiantare per ridurre il problema della scars ita , di donatori pediatrici. Tuttavia questo rimane un problema non ancora risolto. La maggior parte delle morti dopo TF in eta' pediatrica avviene all'interno dei primi 6 mesi dal TF. Tuttavia se il paziente sopravvive a questa fase critica Ie sue possibilita' a lungo termine sono eccellenti. La maggior parte di essi pa uno stile di vita norma Ie e questo rappresenta un impagabile incentiv~ a proseguire l'impegno nell'assistere questi piccoli pazienti. BIBLIOGRAFIA 1. Burgess DB, Hartin HP, Lilly JR: The developaent status of children undergoing Kasai procedure for biliary atresia. Pediatrics 70:624·629, 1982. 2. Otte JB, Starzl TE, Ascher N, Vacanti JP, KlintJali G, Andrews W: Liver transplantation in children. Transplant Proc 19(4), 1987. 3. Starzl TH, Hiller C, Broznick B, Hakowka L: An ilproved technique for lultiple organ harvesting. 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