Otte, M.

Scriba, Peter Christian

Stöcker, W.

German

Universität München: Elektronischen Publikationen

Autoimmunität bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen

Open Access LMU

LABORATORIUMS IIMI vereinigt mit Das Medizinische Laboratorium Offizielles Organ der Deutschen Gesellschaft für Laboratoriumsmedizin e.V. des Berufsverbandes Deutscher Laborärzte e.V. der Österreichischen Gesellschaft für Laboratoriumsmedizin des Institutes für Standardisierung und Dokumentation im medizinischen Laboratorium e.V. (INSTAND e.V.) 12. JAHRGANG * HEFT 10 * 15. Oktober 1988 . VERLAG KIRCHHEIM + CO GMBH, 6500 MAINZ, KAISERSTRASSE 41 INHALT W I S S E N S C H A F T + FORTBILDUNG , Übersichtsreferat S. Rosenboom, A. Rautmann, W. L Gross Anti-zytoplasmatische Antikörper (ACPA) in der indirekten Immunfluoreszenz: Probleme beim Testaufbau und bei der Testbeurteilung 339 Originalien A. Picken Nährmedien zur Anzüchtung von Campylobacter jejuni/coli aus Stuhl 346 H. Luthe, K.-J. Knoke, W. Stockmann Erprobung der ISE-Einheit des Hitachi 704 350 N. Katz, T. Lenz Vergleich der Volumen-Verteilungs-Analyse von Leukozy-ten am Coulter Stacker mit der cytochemisch-cytometri-schen Klassifizierung am Technicon H 6000 und der mikro-skopischen Differenzierung 354 P. Hengster, M. P. Dierich Cytomegalovirus serology: Comparison of different ELISAs with complement fixation and indirect immunofluorescence for the detection of antibodies 363 G. Oremek, U. B. Seiffert, T Walther, W. H. Siede Das Angiotensin-Converting-Enzyme im Serum pneumo-logischer Patienten 368 G. Dotier, C. Merk, H.-J. Gerth Serologische Influenza-Diagnostik: Ist der Immunofluores-zenztest eine Alternative zum Hämagglutinationshemmtest beim stammspezifischen Antikörpernachweis? 372 Buchbesprechung 371 Leserbriefe 378 IN STAND-Symposium 1988 380 B E R U F L I C H E MITTEILUNGEN BDL Herbsttagung 1988: Kurzfassungen der Vorträge Autoimmunphänomene (E. W. Rauterberg) 111 Serologische Befunde bei autoimmunen Lebererkrankun-gen (R. Klein, P A. Berg) 112 Autoimmunität bei chronisch-entzündlichen Darmerkran-kungen (W. Stöcker, M. Otte, P. C. Scriba) 113 Anwendungsmöglichkeiten der Durchflußzytometrie in der Laboratoriumsmedizin (G. Schmitz) 114 Autoimmünhämolytische Anämien (H.-P. Geisen) 115 Defektimmunopathien (F. Bläker) 116 Immunphänomene bei rheumatischen Erkrankungen (H. P Seelig) 116 Immunopathien des endokrinen Systems (K. Federlin). . . 116 Immunologie der Bronchiallavage (M. Rust) 116 Mitteilungen 118 Preisverleihungen 118 Personalien 119 Geburtstage 119 Aus dem DIN — Deutsches Institut für Normung e.V. . . . 120 Kurzzitate 120 Eingegangene Bücher 120 Buchbesprechungen 122 Tagungen 124 Terminkalender 124 Impressum XXXII Zeitschriftenspiegel XXXII Produktnachrichten XXXIV Bezugsquellenverzeichnis . XXXVII Editorial Board, Wissenschaft + Fortbildung: Prof. Dr. F:Gabl, Inst. f. Klin. Chemie und Laboratoriumsdiagnostik, Lazarettgasse 14, A-1090 Wien; Prof. Dr,R. Haeckel, Zentralkrankenhaus „St.-Jürgen-Straße", St.-Jürgen-Straße, 2800 Bremen 1; Prof. Dr. Dr. Herbert Keller, Kantonspital, CH-9001 St. Gallen; Prof. Dr. med. H. Reinauer, piabetesforschungsinstitut. Aufm Hennekamp 65; 4000 Düsseldorf. Herausgeber: Deutsche Gesellschaft für Laboratoriumsmedizin e.V.; Berufsverband Deutscher, Laborärzte e.V., Witzelstraße 63,4000 Düsseldorf 1, Tel. 0211 /340456 - Hauptschriftleiter Deutsche Gesellschaft für Laboratoriumsmedizin e.V., Redaktion Wissenschaft + Fortbildung (verantwortl ich): Prof. Dr. Lothar Thomas. Fuchstanzstraße 33, D-60Ö0 Frankfurt/Main 90, Tel. 069/7601 -252 Schriftleiter IN STAN D e.V. (verantwortl ich): Dr. med. Wolfgang Schütz, Orlamühder Weg 37, D-1000 Berlin 46, Tel. 030/7754287 Hauptschriftleiter Berufsverband Deutscher Laborarzte e.V., Redaktion Berufliche Mitteilungen (verantwortl ich): Dr, med, Wolfgang Hauck, Strählerweg 117, D-7500 Karlsruhe 41, Tel. 0721 /492550 Einsendungen an die Hauptschriftleiter, auch über Editorial Board. Wissenschaft l icher Betrat: Prof. Dr. rer. nat. W. Appel, Karlsruhe; Prof. Dr. A. Arndt-Hanser, Mainz; Prof. Dr. med. G. Assmann, Münster; Prof. Dr. med. P. Bayer, Wien; Prof. Dr. med. K. Borner, Berlin; Dr. med. K. G. v. Boroviczeny, Freiburg; Dr. F. Öati, Marburg; Prof. Dr. med. B. Deus, Bad Homburg; Prof. Dr. med. H. W. Doerr, Frankfurt; Dr. Dr. P. C. Döller,Tübingen; Dr. med. O: Fenner, Hamburg; Priv.-Doz. Dr. med. P. C. Fink, Bremen; Prof. Dr. med. F. Gabi, Wien; Prof. Dr. med. H. P. Geisen, Schwäbisch-Hall; Prof. Dr. med. R. Haeckel, Bremen; Dr. med. W. Hauck, Karlsruhe; Dr. med. W. Herold, Berlin; Dr. med. H. Hohenwallner, Linz; Prof. Dr. med. vet. R. Janitschke, Berlin; Prof. Dr. med. H. Keller, S t Gallen; Priv.-Doz. Dr. R. Koberstein, Männheim; Prof. Dr. med. V. Kretschmer, Marburg; Dr. med. J . -R. Krone, Herford; Prof. Dr. med. J . D, Kruse-Jarres, Stuttgart; Prof: Dr. med. P. Kühnl, Frankfurt; Dr. med. H. Lommel, Leverkusen; Prof. Dr. med. R. Merten, Düsseldorf; Prof. Dr. Dr. E.. Müller, Braunschweig; Prof. Dr. med. D. Paar, Essen; Prof. Dr. med. E. W. Rauterberg, Heidelberg; Prof. Dr. med. H. Reinauer, Düsseldorf; Prof. Dr. med. L. Röcker, Berlin; Prof. Dr. med. M. Schöneshöfer, Berlin; Prof. Dr. med. H. P. Seelig, Karlsruhe; Prof. Dr. med. D. Seiler,.Ludwigshafen; Prof. Dr. med. S. Seidl, Frankfurt; Dr. med. Dipl.-Biochem. R. Seuffer, Reutlingen; Dr. med. R. Sommer; Linz; O. Sonntag, Hannover; Dr. E. Spanuth, Mannheim; Prof. Dr. med. L. Thomas, Frankfurt; Prof. Dr. med. Ch. Trendelenburg, Frankfurt; Prof. Dr. med. H. Trobisch, Duisburg, Prof. Dr. Dr. H. Wisser, Stuttgart. III Autoimmunität bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen W. Stöcker, M. Otte, P. C. Scriba Medizinische Universität Lübeck, Klinik für Innere Medizin Ratzeburger Allee 160, 2400 Lübeck Viele Beobachtungen sprechen dafür, daß Colitis ulcerosa und Morbus Crohn Autoimmunerkrankungen sind. So verlaufen beide schubweise und chronisch, und sie sprechen gut auf eine immunsuppressive Therapie an. Der wichtigste Anhaltspunkt da-für ist aber das Auftreten organ- und krankheitsspezifischer Autoantikörper — bei Colitis ulcerosa sind es Antikörper gegen intestinale Becherzellen, bei Morbus Crohn Antikörper gegen exokrines Pankreas. Die Becherzell-Antikörper wurden bereits 1959 entdeckt (1). Man hat sie zuerst durch Hämagglutinations- und Geldiffusions-techniken dargestellt, später durch indirekte Immunfluoreszenz. Lange wurde auch bei Morbus Crohn nach Autoantikörpern ge-sucht. Es lag nahe, für deren Nachweis ebenfalls Darmgewebe einzusetzen, aber das führte nicht zum Ziel. Durch Anwendung eines neuen, standardisierten Immunfluoreszenz-Verfahrens ist es uns gelungen, die Morbus-Crohn-assoziierten Autoantikörper zu identifizieren: Sie richten sich gegen einen makromolekularen Bestandteil des Pankreas-Sekrets (2, 3). Autoantikörper gegen intestinale Becherzellen sind ein signifi-kantes serologisches Erkennungsmerkmal für Colitis ulcerosa. Sie führen im indirekten Immunfluoreszenztest zu einer unscharf begrenzten, wolkigen Anfärbung der Becherzellen. Für die Unter-suchung eignen sich alle Darmabschnitte vom Duodenum bis zum Rektum, die Resultate lassen sich aber am besten mit Dünn-darm beurteilen. Die Untersuchung wird besonders empfindlich, wenn man feta-les Gewebe verwendet: Dieses ist noch nicht mit exogenen Sub-stanzen in Berührung gekommen (Nahrungsmittel, Bakterien), die in einigen Fällen unspezifische Antikörper binden und da-durch eine störende Hintergrund-Fluoreszenz erzeugen würden. Es kommt aber vor allem darauf an, für den Nachweis der Becher-zell-Antikörper Primatengewebe einzusetzen, wenn möglich hu-manen Darm. Mit Rattengewebe werden beispielsweise Antikör-per erfaßt, die auch mit Morbus-Crohn-Seren reagieren. Die mit Primatengewebe nachgewiesenen Becherzell-Antikörper bestehen aus Immunglobulinen der Klassen IgA und IgG, und sie fixieren kein Komplement. Bereits Spuren dieser Antikörper sind signifikant für Colitis ulcerosa, man kann aber gelegentlich auch Titer bis 1:1000 sehen. Die Prävalenz der Becherzell-Antikörper beträgt im Durchschnitt etwa 28% aller Fälle mit Colitis ulcerosa, sie ist unabhängig von Erkrankungsdauer und Lebensalter, scheint aber umso höher zu sein, je schwerer die Colitis ausge-prägt ist. Bei Männern liegt die Prävalenz über 40%, bei Frauen unter 20% (2, 3). Des weiteren sind Becherzell-Antikörper bei Patienten mit der Blutgruppe O deutlich seltener als bei Patienten mit den Blutgruppen A oder B, am häufigsten sind sie, wenn die Blutgruppe AB vorliegt. Autoantikörper gegen exokrines Pankreas kennzeichnen den Morbus Crohn. Sie stellen das Pendant zu den Becherzell-Anti-körpern bei Colitis ulcerosa dar. Auf Pankreasgewebe von Prima-ten erzeugen sie eine netzig-granuläre Fluoreszenz der Azinuszel-len, die sich zum Lumen hin verdichtet. Bei hochtitrigen Seren leuchten auch Sekrettröpfchen. Pankreasinseln werden nicht an-gefärbt. Die Pankreas-Antikörper bei Morbus Crohn setzen sich im we-sentlichen aus IgA und IgG zusammen, in einigen Fällen fixieren sie Komplement. Ihre Serum-Konzentration ist bei Morbus Crohn in der Regel sehr hoch, Titer ab 1:100 beweisen einen Morbus Crohn. Pankreas-Antikörper treten bei etwa 39% der Patienten mit Morbus Crohn auf, in Titern ab 1:100 bei 29% (2, 3). Liegt der Beginn der Erkrankung länger als zwei Jahre zurück, dann zeigen sich die Pankreas-Antikörper häufiger als bei Neuerkran-kungen, die Prävalenz ist aber unabhängig von Lebensalter und Geschlecht der Patienten. Das Pankreas-Autoantigen ist im normalen Pankreassekret ent-halten und läßt sich hieraus anreichern. Es handelt sich um ein Makromolekül mit einem Molekulargewicht von etwa einer Mil-lion, mit dem die Pankreas-Antikörper jedes positiven Crohn-Serums neutralisiert werden können. Es besitzt keine Aktivität der Enzyme Trypsin, Chymotrypsin, Amylase und Lipase. Diagnostischer Wert der Autoantikörper: Antikörper gegen inte-stinale Becherzellen von Primaten werden ausschließlich bei Co-litis ulcerosa beobachtet. Signifikante Konzentrationen von Anti-körpern gegen exokrines Pankreas sind dagegen außer bei Mor-bus Crohn auch bei Pankreatitis und vereinzelt bei Colitis ulcerosa nachweisbar, jedoch nur in Titern bis 1:32. Bei chronischer und akuter Pankreatitis betrug die Prävalenz der Pankreas-Antikörper nur 5%, und ihre Konzentration war niedrig (Titer bis 1:10, aus-nahmsweise bis 1:32). Im Gegensatz zu den Morbus-Crohn-Antikörpern bestanden sie ausschließlich aus IgA. Sie konnten in der Regel nicht mit Pankreassekret neutralisiert werden (4). Becherzell-Antikörper oder hochtitrige Pankreas-Antikörper lie-ßen sich bei keinem von über 3000 Patienten mit verschiedenen anderen Autoimmunerkrankungen und bei keiner von 500 ge-sunden Kontrollpersonen feststellen. Die hohe Signifikanz der Becherzell-Antikörper für Colitis ulcerosa und der Pankreas-An-tikörper für Morbus Crohn wurde mittlerweile auch von anderen Autoren bestätigt (z.B. 5). Bei 2 von 164 Patienten mit Colitis ulcerosa wurden Pankreas-und Becherzell-Antikörper in ein und demselben Serum nachge-wiesen. Möglicherweise lagen hier eine Colitis ulcerosa und ein Morbus Crohn nebeneinander vor, wobei sich das klinische und morphologische Bild der Colitis ulcerosa durchgesetzt hat. Für Familienangehörige von Patienten mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa besteht ein erhöhtes Risiko, von einer chronisch-entzündlichen Darmerkrankung befallen zu werden. Bei 185 ge-sunden Verwandten ersten Grades von 98 Patienten mit Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn wurden aber in keinem Falle Pan-kreas- oder Becherzell-Antikörper gefunden (6). Offensichtlich Lab.med. 12, Nr. 10: BDI 113 (1988) BDI 113 treten beide Antikörper erst dann auf, wenn man erkrankt ist, und nicht schon bei Vorliegen einer entsprechenden Disposition. Nach unseren Ergebnissen sind Pankreas-Antikörper in Titern über 1:32 pathognomonisch für einen manifesten Morbus Crohn, Becherzell-Antikörper in jeder Konzentration für Colitis ulcerosa. Beide stellen daher eine wertvolle diagnostische Hilfe dar. Allein durch die Untersuchung dieser Antikörper gelangt man bei einem Drittel der Patienten mit einer chronisch-entzündlichen Darmerkrankung zur Diagnose. Die hierfür eingesetzte indirekte Immunfluoreszenz ist treffsicher und reproduzierbar, wenn mit Pankreas und Darmgewebe von Primaten gearbeitet und verläßli-che Analysetechniken verwendet werden. Überlegungen zur Pathogenese der chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen: Becherzell- und Pankreas-Antikörper sind hinsichtlich ihrer Organ- und Krankheitsspezifität ähnlich signifi-kant wie andere Autoantikörper bei gesicherten Autoimmuner-krankungen. Analog zu diesen könnten auch bei Colitis ulcerosa und bei Morbus Crohn die assoziierten Autoantikörper und ihre Zielantigene den Fingerzeig auf die Pathogenese der jeweiligen Erkrankung geben: Bei Colitis ulcerosa besteht eine Autoimmunität gegen einen Bestandteil des Becherzell-Inhalts. Möglicherweise reagieren die Becherzell-Antikörper im Darm mit diesen Antigenen, und die dabei gebildeten Immunkomplexe rufen die Entzündung hervor. Alternativ oder zusätzlich könnten auch die als fremd erkannten Becherzellen und die übrigen (Mucin-beladenen) Enterocyten von cytotoxischen T-Lymphozyten angegriffen werden. Hinzu kommt vielleicht noch die antikörperabhängige zelluläre Immu-nität. Die Auswirkungen sind dort am größten, wo die Antigen-Konzentration am höchsten ist. Diese Vorstellung wird vor allem dadurch untermauert, daß das Ausbreitungsmuster der Colitis ulcerosa genau der makroskopi-schen und mikroskopischen Verteilung der Becherzellen im Darm entspricht (die Erkrankung manifestiert sich nahezu ausschließ-lich im Dickdarm, unter Bevorzugung des Rektums, und es treten häufig Kryptenabszesse auf). In der Regel kommt es zu keiner wesentlichen Besserung der Colitis ulcerosa bei parenteraler Ernährung oder bei Ableitung des Darminhalts durch ein lleostoma: Beide Maßnahmen bewirken keine Reduktion des Becherzell-Antigens im Dickdarm. Es ist auch verständlich, weshalb man bisher bei Colitis ulcerosa cyto-toxische Immunreaktionen gegen isolierte Colonepithelzellen nicht reproduzierbar auslösen konnte: Die Enterocyten müßten zuvor mit Becherzell-Mucin beschichtet werden! Einige Autoren vermissen einen Abfall der Becherzell-Antikörper nach Colekto-mie: Man müßte dann schon das gesamte Intestinum resezieren, weil auch der Dünndarm Becherzellen enthält. Deren Anzahl reicht zwar für eine Aufrechterhaltung der Antikörper- Produktion nach Colektomie aus, nicht aber für die Ausbildung einer Enteri-tis. Bei Morbus Crohn besteht wahrscheinlich eine Überempfind-lichkeit des Darms gegen ein Sekretionsprodukt des Pankreas (7). Dieses wird bei jedem Menschen in das Duodenum ausge-schieden und normalerweise auch toleriert, bei den Patienten mit Morbus Crohn reagiert aber das in die Darmwand gelangende Antigen mit den lokal gebildeten Autoantikörpern. Die entstehen-den Immunkomplexe aktivieren Komplement und bewirken da-durch eine Entzündungsreaktion. Die Krankheitserscheinungen treten in den meisten Fällen nur im Ileum und im Colon auf, weil erst dort das Antigen in einer effektiven Konzentration vorliegt. Auch bei Morbus Crohn könnten ergänzend zelluläre Immunre-aktionen hinzutreten oder sogar im Vordergrund stehen. Eine Pankreatitis ist zwar bei Morbus Crohn vergleichsweise häufig, sie tritt aber meistens nicht in Erscheinung, weil das Autoantigen erst im Darm mit dem Immunsystem in Berührung kommt. Die Patienten mit Morbus Crohn neigen zu einer Kohlenhydrat-reichen Ernährung, was man als einen unbewußten Versuch in-terpretieren kann, die Pankreas-Sekretion zu drosseln. Auch der günstige Einfluß einer parenteralen Ernährung oder einer Ele-mentardiät auf den Verlauf des Morbus Crohn läßt sich erklären, weil dadurch das exokrine Pankreas ruhiggestellt wird. Leitet man den (Pankreas-Antigen-haltigen) Darminhalt durch ein lleo-stoma ab, dann bessert sich erwartungsgemäß eine bestehende Crohn-Colitis — nicht aber die Colitis ulcerosa. Es muß zunächst dahingestellt bleiben, wie die Autoimmunpro-zesse im einzelnen ablaufen. Die Becherzell- und die Pankreas-Antikörper brauchen beispielsweise gar nicht direkt an der Patho-genese der entsprechenden Krankheiten beteiligt zu sein, viel-leicht sind es Epiphänomene, die nur eine entsprechende zelluläre Immunität anzeigen — uns dienen sie aber möglicherweise doch als Wegweiser für die Entschlüsselung des Krankheitsgesche-hens. Wie bei den anderen Autoimmunerkrankungen ist die Ursa-che für die Sensibilisierung noch nicht geklärt. Schrifttum: 1. BROBERGER. 0.. PERLMANN. P.: J. Exp. Med. 110, 6 5 7 - 6 7 4 (1959). 2. STÖCKER, W.. OTTE. M., ULRICH, S., NORMANN, D., STÖCKER, K., JANT-SCHEK, G.: Dtsch. Med. Wschr. 109, 1963 -1969 (1984). 3. STÖCKER, W., OTTE, M., ULRICH, S., NORMANN, D., FINKBEINER, H., STÖCKER, K., JANTSCHEK, G., SCRIBA, P. C : Scand. J. Gastroenterol. 22 (Suppl. 139), 41 - 5 2 (1987). 4. HELLWIG, D., OTTE, M., REDDIG, U., STRUVE, D.( STÖCKER, W.: Z. Gastroente-rology 24, 518 (1986). 5. SEIBOLD, F., WEBER, P., JENSS, H., WIEDMANN, K. H.: Klin. Wschr. 66 (Suppl. 13), 161 (1988). 6. KOSEGARTEN, T., DÖSCHER, M., JANTSCHEK, G., BURMESTER, U., SCHMIDT, S., OTTE, M., STÖCKER, W.: Immunobiol. 173, 3 3 7 - 3 3 8 (1986). 7. STÖCKER, W., OTTE, M., SCRIBA, P. C : Dtsch. med. Wschr. 109, 1984 -1986 (1984).                       114 BDI Lab.med. 12, Nr. 10: BDI 114 (1988) 

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Autoimmunität bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen

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