Mit Hilfe von Saccharosedichtegradientenzentrifugation wurde die Bindung von tritiummarkiertem und nichtmarkiertem 1–23-Corticotropin gezeigt. Es handelt sich um eine Bindung an Albumin.Binding of3H-labelled and/or unlabelled 1–23-corticotropin to serumproteins resp. albumin was shown by sucrose density gradient centrifugation

Kluge, F.

Schwarz, K.

Scriba, Peter Christian

Werder, Klaus von

German

Universität München: Elektronischen Publikationen

Serumproteinbindung von ACTH

Open Access LMU ( Ludwig-Maximilians-Univ. München)

I028 K.v. W]~D~, F. KLU~, K. Sc~z  und P. C. SCa~BA: Serumproteinbindung yonACT]=[. I I  Klin. Wschr. Serumproteinbindung yon ACTH IL Untersuehungen mit Diehtegradientenzentrifugation und3H-ACTH K. v. W~I~D~, F. K~u~,  K. ScHw~z und P. C. Sc~B~* II. Medizinische Klinik der Universit~t Miinchen (Direktor: Prof. Dr. Dr. G. BODECH~EL) Einleitung In  einer vorhergehenden Arbeit [ l] wurde die Bindung yon Trit iummarkiertem Trieosapeptid an Serumproteine mit Hilfe der Dextrangelehromato- graphic mit Sephadex G-25 untersueht. Dabei wurde das Problem, ob es sieh wirklieh um eine echte Biudung des ACTH-Peptids an SarumeiweiBkSrper oder nur um £5cm= A 8 ~/umen Prel~luft l*---Gtaskapi//are F-~ ~ h.s cm Abb. 1. Apparat zur Herstellung yon Saecharosediehte- gradienten. ErkI~rung s. ]Vfethoden eine Verdr~ngung des ACTtt  dureh Serumproteine aus der Dextrangelbindung handelt, angesehnitten. Um dieser Frage welter naehzugehen, wurde yon uns noah ein weiteres System zugezogen, mit dem wit die Bin- dung yon ACTH an Serumproteine untersuahen konn- ten. Mit Hflfe der Diehtegradientenzentrifugation ist es mSglieh, Peptide mit kleinerem l~iolekularge~4cht (ACTH) yon Proteinan mit hSheren Molekulargewich- tan (ACTIt ~- bindendes Protein) grob zu trennen. Die Methode eignet sich aueh zur ungef/~hren Molekular- gewiehtsbestimmung yon Proteinen bei vergleichender * Mi~ Unterstiitzung der Deu~schen Forsehungsgemein- schaft und der Stiftung Volkswagenwerk (K. v. W.). Zentrifugation mit z.B. Enzymen mit bekanntem Molekulargewicht [2--5]. Pri~parate und Methoden Pr/~parate (3H-ACTH, und nichtmarkicrtes fll-2~ Cortico- tropin-23-amid), Reinigung des 3H-ACTH yon unspezifischer Radioaktivit~t, biologischer ACTH-Bestimmung, Fliissigkeits- szintillationsspektrometrie und Proteinbestimmung s. voraus- gehende Arbeit [1]. Fiir die Dichtegradientenzentrifugation warden Saccha- rosedichtegradienten nach dem Prinzip yon B~ITT~ und ROBERTS [2----6] hergestellt. Ein einfaeher G]asapparat, wie in Abb. 1 schematisch dargeste]It, warde bei geschlossenem Hahn Iund  I I  gefiillt. In den Schenkel A warden 3,45 ml (Totvolumen A = 0,95 ml plus Nutzvolumen A ~--2,5 ml) 13 % Saccharose, 0,005 M MgCt2, 0,025 )I KC1 in 0,05 M Tris-HC1- Puffer pH 7,5 geffillt. In den Schenkel B kamen 0,35 ml (Tot- volumen) plns 2,5 ml der gleichen LSsung ohne Saccharose. Vor dem vorsichtigen Anstellen der PreBluft (s. Schema), welche ine Durchmischung des Inhalts yon Schenkel A sieher- stellte, sollen die Fliissigkeitsspiegel inden Schenkehl A und B gleich hoeh stehen (linke Halfte Abb. 1). Hahn I wurde dann vollst~ndig eSffnet, Hahn I I  dagegen ur so wenig, dab bei kontinuierlichem Ausflul~ die FiillhShe dos Gradienten im ZentrifugenrShrchen yon 4,5 cm in 7--10 min erreicht wurde. Je drei Gradienten dieser Art wurden im Swinging Bucket Rotor SW 39 de? Spinco Model L Ultrazentrifuge (Fa. Beck- man Instr.) 2 Std bei 37500 UPM vorzcntrifugiert. Setzt man der Saccharosel6sung im Schenkel A z.B. Nilblausulfat zu, so Ig$t sich die Konzentrationsabnahme an Nflblausu]fat und damit an Saccharose yon unten nach oben in den hergestellten Gradienten ach Punktion des Bodens der ZentrifugenrShr- chen und tropfenweisem Auffangcn in Fraktionen und nach Verdiinnung photometrisch bestimmen. Abb. 2 zeigt, dab man einen etwa tinearen Gradienten yon 13--5% Saccharose erhglt, wenn man die riehtige FfillhShe ffir die Zentrifugenr6hrchen (Abb. 1) wa.hlt (Versuche mit FnIES [5]). Zur elektrophoreti- schen Auftrennung der SerumeiweiBkSrper warde die iibliche Papierelektrophorese (I-Iorizontalmethode) verwendet. Ergebni~se a) Sedimentation der Serumproteine b i der Dichte- gradientenzentri/ugation. Um die Sedimentation der einzelnen Serumproteinfraktionen bei der Dichte- gradientenzentrifugation zu bestimmen, wurden 0,2 ml mit physiologischer Kochsa]zlSsung im Verh£1tnis 1 : 1 verdfinnten Serums auf einen Dichtegradienten ge- geben. Nach 18 Std Zentrifugation bei 37500 UPM wurde das Zen~rifugenrShrchen punktiert und 5 Frak- tionen gesammelt und die jeweilige Proteinkonzen~ra- tion bestimmt. Von den his auf 0,3 ml eingeengten Fraktionen wurden mit Hilfe der Elektrophorese die l~elativprozente der Eiweil3fraktionen bestimmt und daraus die absoluten Mengen errechnet (Abb. 3). Die Abbildung zeigt deutlich die verschiedenen Sedimen- tationsraten der Serumproteine ntsprechend ihrer Molekulargewichte. Albumine und niedermolekulare cq-Globuline wurden am wenigsten sedimentiert (ca. 2 era). Die hoehmolekularen fil-Globuline wanderten am weitesten. b) Sedimentation yon fll-~3-Corticotropin bei der Dichtegradientenzentri]ugation. Den fo]genden Versu- ehen lag die Frage zugrunde, wie sich ACTH allein und naeh Inkubation mit Normalserum bei der Diehte- 46. Jg., Belt 19, 1968 K.V. WERDER, F. KLUGE, K. SCHWaRZ und P. C. ScR~na: Serumproteinbindung von ACTH. II 1029 gradientenzentrifugation verh~lt. Einmal ~v-urden 17,2 mE fl~-~a-Cortieotropin-23-amid in 0,2 ml physio- logischer Koehsalzl6sung, das andere Mal wurden 17,2 mE, die mi~ 0,1 ml Normalserum und 0,9%igem Na, C1 (X V = 0,2 ml) 3 min bei -F 37° C inkubiert worden waren, auf einen Gradienten gesehiehtet. Nach Zentrifugation (18 Std) wurden jeweils 5 Fraktionen gesammelt, die 5 Zonen versehiedener Diehte ent- sprachen. In allen Fraktionen wurde die biologisehe ACTH-Aktivitgt bestimmt. Bei dem Gradienten, der mit fl~-~-Corticotropin in 0,9 %iger NaC1-L6sung fiber- schichtet war, zeigten die ersten drei (unteren) Frak- tionen keine biologisehe Aktivitgt. Die vierte Fraktion zeigte einen gerade meBbaren Cortieosteronanstieg im Nebennierenvenenplasma und in der ~nf ten Fraktion war die Cortieosteroninkretion submaximal stimuliert ~E 578 5° l%$accharose E~o 5 E I .'7 I I_ J~  ~i ._ . J _  Frak  r io  n e n [ 0% 13% F~flhb=he ~ 5 cm Abb. 2. Pr/ifung der Linearitg~ der Saccharosedichtegradienten. Erkl~rung s. Methoden (Abb. 4). Das fll-23-Corticotropin sedimentierte also praktiseh nicht, sondern blieb an der Gradientenober- flgehe. Wurde das ACTH vor ZentrEugation mit Normal- serum inkubiert, so land sich in den ersten beiden Fraktionen ein Cortieosteronanstieg, der als noch im Basisbereich liegend gelten kann. Die dritte stih'ker, noch die vierte und fiinfte Fraktion zeigten hingegen eine deuttiehe Stimulierung der Rattennebenniere (Abb. 4). Die weitere Sedimentation des mit Serum inkubier- ten ACTH ist durch dessen Bindung an Serumproteine erkl~rbar. Diese Ann~hme wild auch dadurch gesttitzt, dab die in jeder Fraktion vorgenominene Proteinbe- stimmung zeigte, dab gerade in der dritten Fraktion (Albumin, Abb. 3) die h6chste Proteinkonzentration gefunden wurde. Die biologisehe Aktivit/~t in Fraktion 3 w~re ohne InaktLdernng des fil-23-Corticotropins durch Inkubation mit Serum [1] wohl noeh h6her. e) Sedimentation yon Tritium-markiertem fll-~3-Cor- ticotropin. Die Teehnik der Dichtegradientenzentrifu- gation wurde aueh zur Bestimmung der Sedimentation yon mit Tritium arkiertem ACTH angewandt. Dabei wurden 0,4 ml eines Inkubationsgemisches (200 mE chromatographiseh gereinigtes [1 ] fl~-2a-Corticotropin- 23-amid-aeetat; 0,2 ml 0,05 IV[ Tris-HC1-Puffer pII 7,5, mit und ohne 0,4 ml Normatserum, 0 9%igem NaC1 ad Z V=0,8ml )  auf einen 5--13% Saccharosedichte- gradienten geschichtet. Nach Zentrifugation (18 Std) 73 b Klim Wschr,, 46. Jahrg. wurden die Zengrifugenr6hrehen punktiert und die gesammelten Fraktionen zur F1/issigkeitsszintillations- zghlung aufbereitet [1 ]. Auch hier zeigte sieh, dag das ACTH, das vor der Zentrifugation mit Serum inkubiert worden war, weiter sedimentierte. Nieht mit Serum inkubiertes ACTH blieb an der Gradientenoberfi/~ehe und sedimentierte fast nieht (Abb. 5). 1200 6OO Z Ld I - -  o 400 12- 1000 80C \ 200 o ....... o Albumin  • ,, ~.- G lobu l in  o . . . . .  o #-G lobu l in  t, . . . . . .  A i f -G lobu l in  // \\ // \ 1 2 3 4 5 unten  oben FRAKT ION Abb. 3. Dichtegr~dientenzentrifugation yon Serumproteinen. Verteilung der Proteine yon 0,1 ml Serum, Proteingehalt der einzeInen Fraktionen ~ch elektrophoretiseher Auftrennung ACTH mE/mr  1.0 0,8 0.6 0.,:; 0.2 0.0 ,? s / I / , i / I  i PROTEIN  mg/ml 20 1.6 1.2 3.8 f14 0.0 1 2 3 4 5 FRAKTION Abb. 4. Diohtegradien~enzentrifaga~ion yon fll-~3-Corticotro- pin. Protein (Q-- -O) und biologische AOTH-Aktivit~t bei Inkubation ohne (. .) und mit (o - -©)  Sermn. Erkl~trung s.Text Bei diesen Versuchen muBten wir feststellen, dab ein nicht unbetrgchtlieher Teii des aH-ACTH an der Wand des ZentrifugenrShrchens h~ngen blieb [7 ]. Die Ausbeute der Radioaktivit/it des aH-ACTH nach Inkubation mit Serum betrug nur 55% (N-~ 7). Ohne Seruminkubation wurden sogar nur 33% (N=5)  wieder gefunden. Die h6here Wiederfindequote naeh Seruminkubation macht ein kompetitives VerhMten 1030 K.v. W]mDm~, F. KLUGE, K. SCttWARZ und P. C. SORIBA: Serumproteinbindung yonACTH. II KEn. Wschr. von Serumproteinen u d Cellulosenitra~molekiilen d r Wand des Zentrifugenr6hrehens beziiglich der Bindung yon 3H-ACTH wahrscheinlieh. Ein groger Tefl der fehlenden t{adioaktivi~/i~ konnte in den leeren Zentri- fugenrShrehen nachgewiesen werden [7]. Ein vorheri- ges Absiittigen der ZentrifugenrShrehen mit Albumin o / 13oo ;~ o...e/°~ I /  / , / / '% ' lO00 Ez-- 900 /1/II m 7oo o // -J 500 . / ~ / 500 < \ / ~o ~/  =~ \1  i / ~ x 1 O0 i t ° ' ' o~,o~ o- - l l - -  t i l l  / k ' , .  \ d "0 0 unter oben f I i i , , , , , , , , , , l 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 FRAKTtON ~ 4 TROPFEN Abb.  5. Sedimentation 7on 3t{-ACTH mi t  und ohne Serum- inkubation. 1P3I pro Fraktion bei Inkubation mit (o O) nnd ohne Serum (ll tl) (vgl. Text). Sedimentation yon Albumin (o---e) zum Vergleich eingezeichnet IPM 2000 1500 IPM 1000 l 5 0 0 / a"" " ~ " a - . . .  a t,. ~' -d'/'~ I 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 t9 unten oben FRAKTIONEN Abb. 6. Sedimentation yo  SH-ACTI-I mit und ohne Inkubation mit Albumin. IPM pro Fraktion;bei Inkubation mit (© ©) und ohne (A A) Albumin (vgl. Text). Die obere Kurve ist eine Mittelwertskurve yon 3 Versuchen, die untere Kurve ein Einzelversuch oder nieht markiertem Corticotropin hatte keine Ver- besserung der Wiederfindequote zur Folge, ebenso nieht die Verwendung yon Polypropylenzentrffugen- rShrchen. Wurde anstelle des Normalserums eine 5%ige HnmanatbuminlSsung zur Inkubation mit 100 mE 3H-ACTH verwendet (Abb. 6), so fanden wir bei In-  kubation mit A lbumin  ebenfalls eine weitere Sedimen- tation und h6here Ausbeute (71%) als bei Inkubation in 0,9%igem NaCI. - -  Dieselbe Technik der Dichte- gradientenzentrifugation wurde in Versuchen mit M~LLEtc-BAtcDOI~FF [8] auch zur Ermitgung der Pro- teinbindung von 14C-Cortisol angewandt. Dabei zeigte sieh, da$ nach Inkubation mit Normalserum eine wei- tere Sedimentation dutch Proteinbindung des 14C-Cor- gis©Is tattfand (Abb. 7). Eine Inkubation des laC-Cor- tisols mit Albumin hatte, im Gegensatz u unseren 4000 r lpM 3 750 3500 3250 3 000 2 750 [ 2 500 2250 t 2 000 I- 1750 1500 1 250 1 000 750 500 250 0 [ 1t Cortisol- Serum * - - *  . . . .  Cort[sol- Standard ~ ~ . . . . .  Cortisol- Albumin ~, . . . .  -~ . / //1 • s/: /++,+ I / I  I J , . .-ff I. : , / ~ ~  Fraktionen ; 2 4 6 ; 1'0 1'2 1'/* 1'6 l l8 -70 Abb. 7. Sedimentation yon 14C-Cortisol mit und ohne Inkuba- tion mit Serum bzw. Albumin. 0,2 Fg l~C-Cortisol wurden mit und ©tree 0,2 ml Serum bzw. 5 % ttumanMbuminlSsung (0,9 %NaCt-LSsung ad X V= 0,4 ml) 15 rain inkubiert, und dieses Inkubationsgemisch auf den Gradienten gegeben. Zentrifugation: 18 Std Experimenten mit aH-ACTH, keinen Effekt auf die Sedimentation. Das ist dnrch die spezifisehe und aus- schlie61iche Bindung des Cortisots durch ~-Globuline (CBG -= Cortisol Binding Globulin) zu erk]iiren. - -  ACTH wird in diesen hohen Konzen~rationen offenbar durch Albumin gebunden und, dab es sieh um eine eehte Proteinbindung und keine unspezifische Sedimen- tation dutch St6rung des Dichtegradienten bei Be- ladung mit Proteinen handett, zeigt das Ausbleiben einer Sedimentationsbesehleunigung bei Inkubation yon t4C-Cortisol und Albumin. Diskussion Proteinbindung bei Inkuba~ion yon verschiedenen ACTH-Peptiden mit Serum wurde mit den unabh~n- gigen Techniken der Dextrangelfiltration [1] und der 46.Jg., Heft 19, 1968 H.A. H~n~z und A. G~o~r: Zur Genese des Pterygium eolli beim Turner-Syndrom 1031 Dichtegradientenzentr i fugation (diese Arbeit)  gezeigt. Es stellte sich heraus, dal~ die Bindung an Albumine effolgt. Diese Bindung kTnnte eine Rolle im Sinne unspezifiseher Transportph£nomene (BE~-~-I~OL~)) im Blur spielen. Sic mug ferner beachtet  werden, wenn bei radioimmunologischen Best immungsmethoden ftir ACTIt die Dextrangelf i l t rat ion zur Trennung yon ACTH-Ant ikTrperkomp]ex und freiem ACTH ver- wandt  wird. Die Bedeutung der Proteinbindungsvor-  g/tnge fiir die biologische Akt iv i t£t  yon ACTH- Pept iden mul~ wegen ihrer komplexen Natur  und der mTglichen Konkurrenz yon Abbauvorg/~ngen [9] zu- n/ichst often gelassen werden. Zusa,mmen]assung. Mit Hitfe yon Saeeharosediehte- gradientenzentr i fugation wurde die Bindung yon tri- t iummark ier tem und n ichtmark ier tem fl~-e~-Cortieo- t ropin gezeigt. Es handelt  sich um eine Bindung an Albumin. Summary. Binding of aH-IabelIed and/or  unlabelIed ¢?~-eS-corticotropin to serumproteins resp. a lbumin was shown by  sucrose density gradient centrifugation. Literatur. 1. WJ~RDE]~, K. V., K. SCHWARZ U. P. C. SGRIBA: Sertm~pro~einbindung yon ACTH. I. Untersuchungen mit Dextrangelfiltration u d 3It-ACTH. Klin. Wsehr. 46, 940 (1968). - -  2. M~RTZ~, R. G., and B. N. AMES: A method for determining the sedimentation behavior of enzymes: Applica- tion to protein mixtures. J. biol. Chem. 236, 1372 (i961). =- 3. Se~A,  P. C., and J. W. I~EDDY: Adreneortieotrophin and adrenal protein synthesis. Endocrinology 76, 745 (1965). - -  4. Sc~n~, P. C. : Klinische und experimentelle Untersuehun- ten fiber Dynamik und Wirkungsweise des Adrenocorticotro. pins. Habil.-Schr. Univ. Mfinchen 1966. - -  5. F~ES, M. : Ver- suche fiber die Steigerung der Nebennierenproteinsynthese dureh ACTH. Diss. Univ. Nfinehen 1967. - -  6. B~T~E~, R.J., and R. B. I%OB~RTS: High-resolution density gradient sedi- mentation analysis. Science 1~1, 32 (I960). - -  7. W~D~,  K.v.:  Serumproteinbindung yon Adrenocorticotropin. Ein Beitrag zum Problem der Bestimmung yon ACTtl-Plasma- spiegeln. Diss. Univ. Mfinchen 1968. - -  8. Mff~Z,~R-B~Do~F~, M. : Funktionsun~ersuchungen der menschlichen Nebennieren- rinde mit Hilfe der Bestimmung der sog. ll-Hydi'oxycortico- steroide und der Cortisol-Bindungsverh~ltnisse im Plasma. Diss. Univ. Mfinchen 1968 (in Vorbereittmg). - -  9. K~vs ,  D. : Untersuchungen fiber die Spaltung yon Corticotrophin ira Serum. Acta endoer. (Kbh.) ,~2, 504 (1966). Dr. K. v. WEgD]~a ])r. F. KLUGE Prof. Dr. K. Sc~w~z Priv.-Doz. Dr. P. C. Sc~I~ II. Med. Univ.-Klinik 8 Mfinehen 15, Ziemssenstr. 1 Zur Genese des Pterygium colli beim Turner-Syndrom + ++ t I .  A. ] t I~z  und A. G~or~ Pathologisches Institut des Klinikum Essen der Ruhr-Universit~t (Direktor: Prof. Dr. W. 5Ii~LL~) und Abteilung ffir Cytopathologie und Cytogenetik (Vorsteher: Prof. Dr. A. G~oP~) am Pathologisehen I stitut der Universit~t Bonn Einleitung Das Pteryg ium colli, die Flt igelfel lbi ldung am Hals, wird bei den verschiedensten angeborenen Leiden gefunden. Besonders kennzeiehnend ist sein Vorkommen ffir das Turner -Syndrom (Abb. 4). Ob- wohl es bei diesem sehr hgufig naehweisbar isL fehlen, t rotz  ausfi ihrl icher Bearbeitung durch Ross~ und CAFL~SC~ (1951) und C~FL~SC~ (1952) und trotz einer grol~en Zahl yon Obdukt ionsbeobachtungen (vgI. K~oos  und N~ss, 1958) i iberzeugende Vorstel- lungen zu seiner Natur  und Entstehung.  Es ist Absicht dieser Mittei lung, aus Befunden bei der fetalen Erscheimmgsform des Turner -Symdroms die Pathogenese des Pteryg ium colli zu deuten. H istorisches KOBYLINSKY, der 1883 als erster das Pterygium colli als Besonderheit herausstellte, nahm eine abnorme Insertion des M. cueullaris (M. trapezius) als Ursaehe an und bewertete s als atavistisches Ph~nomen. FVNI~E (t902), der einen zweifels- freien Fall eines Turner-Syndroms beschreibt, hebt hervor, dab bei einem Pterygium ,,nicht ein Zuvie] am Halse vor- handen ist". Es sghe vielmehr so aus, ,,Ms ob jemand rechts und links in die Haut des Halses gegriffen und diese in Form einer Falte abgehoben, und so w£hrend es embryonalen und sp~teren Wachstums fes~gehalten h£t te . . . " .  Ffir diesen Zug macht er amniotische Verwaehsungen verantwortlich. ULL- RICR (1938) ffihrte, in Analogie zu der Deutung yon BO~XEVIE (1934) fiir die beim Bagg-Littlesehen ~¢I~usestamm atff- tretenden Migbildungen - -  der mechanischen Wirkung wandemder Liquorblasen - - ,  auch das Pterygium eolli auf * Herrn Prof. Dr. R. BTm~1r¢ zum 70. Geburtstag. ** Die Untersuchungen wurden mit dankenswerter Unter- s~fitzung der Deutschen Forschungsgemeinsehaft durchgeffihrt. derartige Blasenbildungen im Nackenbereich zurfiek. Sparer (1949) faBte er die HautTdeme und Flfissigkeitsblasen bei dem yon ihm go genannten symmetrischen Status Bonnevie- U1Mch jedoch als gene.}iseh determiniert nnd als Folge eines tymphangiektatischen Odems mit ,,Lymphblasen" attf. Damit folgte er bezfiglich des Pterygium colli der yon BAGG und LITTLE (1924) entwickelten Theorie fiber die lymphangiektati- sehe Natur der bei der Maus experimentell rzeugten cutanen und subcutanen ,,Blasen". RossI und CAFLISC~ (1952) trennen, wie auch BAnTam (1963), den Begriff der Cutis laxa und den des Pterygium eolli, die beide beim Turner-Syndrom auftreten kSnnen, scharf voneinander, da es sich ihrer Ansicht nach sehon entstehungsm~Big um zwei vTllig voneinander verschiedene Erscheinungen handele. Das ]etale Turner-Syndrom Das Turner-Syndrom, das in der Regel eine Monosomie des X-Chromosoms (Karyotyp : 45, X) und als typische MerkmaIe beim Erwaehsenen Kleinwuchs, Gonadendysgenesie, sexuelle Unterentwicklung und h/~ufig ein Pteryg ium eolli aufweist, f indet sieh nach Untersuchungen yon S ixa~ und CuR (1966) und G~orP, IIIENZ und O:P~TZ (1968) in einer besonderen Erseheinungsform aueh bei Fetch.  In  ihren schwersten Manifestat ionen fi ihrt die Monosomie des X-Chromo- sores zu einem Fr / ihabort  (die H£ufigkeit  dieser Chromosomenaberrat ion betrggt 4 -5  % aller Spontan- aborte) oder zu einer AusstoBung der Frucht  im 2. oder 3. Trimenon. Dabei  handelt  es sieh um racist macerierte Frf ichte mit  i iberaus auff/~Iligen symmetr i -  sehen Nackenblasen. Sic gteichen durehaus den frfiher mitgetei l ten Beobachtungen yon W~RTRmtA~?¢ und R~ixm]~ (1949), SCHW]~I~G]~UB]~ (1955) und BA]~TH~ (1963). Da bei diesen Feten jedoeh mehr oder m[nder 

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