Emslander, H.-P.

Haen, E.

Hauck, R.

Langenmayer, Irmgard

Liebl, B.

Remien, J.

German

Universität München: Elektronischen Publikationen

Gl 
Dustri-Verlag 
Dr. Karl Feistle 
München-
Deisenhofen 
Jahrgang 16 
Juli 1990 
Heft 7 
Organ der Gesellschaft für Lungen- und Atmungsforschung, 
Bochum, der Bad Reichenhaller Forschungsanstalt für 
Krankheiten der Atmungsorgane, der Rheinisch-Westfälischen 
Vereinigung für Lungen- und Bronchialheilkunde, Düsseldorf, 
und der Österreichischen Gesellschaft für Lungenerkrankungen 
und Tuberkulose 
[This Journal is regular ly listed in Current Contents /Cl in ica l Practice 
Hyperreagibilität 
Asthma 
Obstruktive Bronchitis 
P i Y i n h v / c ü m 
N3HDN30W COOS 
OST H O V d i S C d 
x 3 H i o n g i 8 s i v v i s ' » 3 A v e 
t e * w o o s s o v s c 
Jahrgang 16 
Juli 1990 
Heft 7 
Schriftleitung 
E . Krieger, Bad Reichenhall 
(verantwortlich) 
H . Fabel, Hannover 
M . Kneußl, Wien 
D . Nolte, Bad Reichenhall 
Dustri-Verlag 
Dr. Karl Feistle 
München-
Deisenhofen 
Rtemwegs-und 
Lungenkrankhe/ten 
Zeitschrift für Diagnostik und Therapie 
Verhandlungsbericht der 25. Jahrestagung der Gesellschaft 
für Lungen- und Atmungsforschung in Bochum 1989 
Hyperreagibilität - Asthma - Obstruktive Bronchitis - Emphysem - Lungenfunktion 
Vorsitzender: W. König, Bochum 
257 Morphologie des hyperreagiblen Bronchialsystems 
Sylvia Claus, J.-U. Lawerenz, B. Voss,J.A. Nakhosteen und K.-M. Müller 
258 Methacholin-Provokationstests: Korrelation der PD 35 sGaw bei Steigerung der 
Konzentration versus Steigerung der Atemzüge bei fixer Konzentration 
G. Scbultze-Werningbaus, D. Brzostek und R. Siekmeier 
259 Vergleich der Dosis-Wirkungs-Kurven der Atemwegsreaktion auf Hyperventilation 
mit und ohne SO : , Histamin und Methacholin bei Patienten mit Asthma 
R.Jöyres, S. Boerger und H. Magnussen 
261 Häufigkeit und Verlauf einer bronchialen Hyperreagibilität bei Bergleuten 
K. Piontek, H. R Hoffarth, G. Reichel und W. T. Ulmer 
263 Zur Rolle des Histamins bei der allergeninduzierten bronchokonstriktorischen 
Sofortreaktion 
W. Marek, Andrea Mailänder, W. T. Ulmer und Y. Yenmez 
265 Bewertung von unspezifischer und spezifischer Provokation anhand von 
Einsekundenkapazität und spezifischer Conductance bei Bäckern 
Iris Köper, T. Ruf, D. Heise und G. W. Sybrecht 
266 Atemmechanische Untersuchungen während und nach fahrradergometrischer 
Belastung bei Kindern und Jugendlichen 
G. Hüls, A. Kadel und H. Lindemann 
267 Anstrengungsinduzierbare Atemwegsobstruktion und Refraktärität nach 
verschiedenen Belastungsstufen bei Asthmatikern 
D. Nowak, Gabriele Kuziek, R.Jörres und H. Magnussen 
268 Protektive Wirkung von Nedocromil -Natr ium auf die Kaltlufthyperreagibilität von 
Kindern mit Asthma bronchiale 
Marion Mönkhoff R. Wonne, R Ahrens und D. Hofmann 
271 Seltene immunologisch bedingte 
Asthmaformen 
W. Storch 
Unusual immunologically-induced 
asthma forms 
273 Berufsvorbereitende Maßnahmen für asthma- und allergiekranke Jugendliche 
/. Lecbeler, Gh. Köhl, A. Brill und V. Dorsch 
274 Muzin-Genexpression unter Einfluß von S0 2-Gas in den Atemwegen der Ratte 
B. Jany und C. Basbaum 
275 Quantitative und qualitative Zusammensetzung von Bronchialwanddrüsen 
J.-U. Lawerenz, Tb. Ertmer, B. Voss und K.-M. Müller 
(117) 
Inhalt (Fortsetzung) 
276 Bewertung der Wirkdauer eines neuen ß2-Agonisten (Formoterol) 
bei lungengesunden Rauchern 
H. Kr onbenb erger, T. Kullmer, R. Siekmeier, H. Lintl, U. Schröter, 
G. Schultze-Werningbaus undJ. Meier-Sydow 
278 Der Einfluß von Theophyllin auf die Expression und Funktion von 
ß2-Adrenozeptoren an peripheren Lymphozyten von Asthmatikern 
/. Langenmayer, E. Haen, H.-P. Emslander, R. Hauck, B. Liebl undJ. Remien 
280 Stimulierende Wirkung von Aminophyl l in auf die körpereigene Kortisol-Freisetzung 
bei Asthma-Kranken im Verlauf langjähriger Glukokortikoid-Therapie 
B. Piotrowska, W. Droszcz, E. Walajtys-Rode, M. Madalinska und D. Brzostek 
281 Theophyllin und Osophagusmotilität bei Patienten mit obstruktiver 
Atemwegserkrankung und unterschiedlich schwerem Lungenemphysem 
GM. Micklefield, D. Schott, U. Schwegler, B. May und W. T. Ulmer 
284 Der Wirkungsanteil von Ethylendiamin in Aminophyll in auf die Atmung bei 
azetylcholinbedingten Bronchokonstriktionen 
G. Kozianka-Burghof, H. Kiwull-Schöne und Ρ Kiwull 
286 Wirkung von Picumast auf die allergische Reaktion des Respirationstrakts: 
Unterschiede zu reiner H r Blockade 
B. Piepenbrink, S. Zwerenz und H.-L. Hahn 
287 Fehlende Hemmwirkung von Gammaglobulin auf allergische Reaktionen von Haut, 
Nase und Bronchialtrakt 
H. -L. Hahn, B. Bendel, H. Marquardt, W.-J. Mieseier und E. Schewe 
289 Einfluß pharmakoninduzierter Bronchokonstriktion bzw. Bronchodilatation 
auf die Dispersion inhalierter Aerosolpulse 
R. Siekmeier, J. Gebhardt, H. Kronenberger, Gh. F. Schiller-Scotland, 
G. Schultze-Werningbaus, J. Hey der und ]. Meier-Sydow 
291 Experimentelle Bestimmung der Ablagerungswahrscheinlichkeit hygroskopischer 
Aerosolteilchen im menschlichen Atemtrakt 
A. Anselm, T. Heibel und]. Gebhardt 
292 Zur Diagnostik der iatrogenen Nebennierenrindeninsuffizienz mittels CRH-Test 
bei kortikoidbedürftigem Asthma bronchiale 
H. Worth, E.Juli, P. Riddrskamp und R. Schlaghecke 
294 Daten zur Spiroergometrie bei Patienten mit Schlaf-Apnoe 
H. Hein, C. Mandel, C. Maurer, J. Η. Peter und P. ν. Wiehert 
296 Uberlebenszeit-beeinflussende Faktoren bei sauerstofflangzeittherapiepflichtiger 
respiratorischer Insuffizienz 
G. Würtemberger,]. Zielinski, P. Sliwinski, C. Auw-Haedrich, G. Klein,]. Olschewski 
und H. Matthys 
300 Besteht ein biochemischer Zusammenhang Is there a biochemical l ink between 
zwischen obstruktiver Atemwegserkrankung chronic obstructive airway disease and 
und Lungenemphysem? emphysema? 
Μ. Schmidt,]. Heinrich und Μ. Pfeifer 
303 a r Proteinase-Inhibitor {ax PI)-Substitution Replacement therapy wi th 
bei Patienten mit homozygotem a 1-proteinase-inhibitor in patients wi th 
α, PI-Mangel homozygous a r ant i t ryps in deficiency 
/. Braun, S. Welle, W. G. Wood, K. Dalhoff und K.-J. Wießmann 
306 Aerosol-Morphometrie und Aerosol-Dispersion im Vergleich zu konventioneller 
Lungenfunktionsanalyse bei obstruktiven Ventilationsstörungen 
T. Beinert, J. Behr, P. Brand, J. Hey der, A. Huber, H. Schulz, W. Stahlhofen und 
G. Fruhmann 
(HS) 
Inhalt (Fortsetzung) 
307 Abhängigkeit des gesamten, des zentralen und des peripheren Bronchialvolumens 
von der endinspiratorischen Atemlage beim Lungengesunden 
N. Weiler und W. K. R. Barmkol 
309 Zur Wirkung von Atemmanövern auf den Atemwegswiderstand und das 
intrathorakale Gasvolumen 
K. Rasche, W. Marek, H. P. Hoffmann und W T. Ulmer 
310 Atemmechanische Grundlagen der Druck-Strömungs-Beziehung bei verschiedenen 
Kurvenformen (B) 
Η. P. Hoffarth, W Marek und W. Seidl 
312 Variabilität morphometrischer Meßgrößen der Fluß-Volumen-Kurve 
C. Steppert und G. Habich 
314 Zum Stellenwert der Fluß-Volumen-Kurve bei der Diagnostik chronisch 
obstruktiver Atemwegserkrankungen 
Η. Ρ Hoffarth, K. Piontek, M. Liedtke, G. Reichel und W. T. Ulmer 
316 Supprimierter Arachidonsäuremetabolismus von Alveolarmakrophagen bei 
Sarkoidose 
U. R.Jürgens und A. Overlack 
(119) 
278 Asthma 
Der Einfluß von Theophyllin auf 
die Expression und Funktion von 
ß2-Adrenozeptoren an peripheren 
Lymphozyten von Asthmatikern 
I . LANGENMAYER 1 , Ε . Η Α Ε Ν ' , H . - P . E M S L A N D E R 2 , R . H A U C K 3 , 
B. L I E B L 1 u n d j . R E M I E N 1 
1 Waither-Straub-Institut für Pharmakologie und Toxikologie, 
L u dwig - Μ αχ im ilians-U η iversität München, 
2 Medizinische Klinik und Poliklinik, Technische Universität 
München, Klinikum Rechts der Isar, 
3 Medizinische Klinik, Klinikum Großhadern, Ludwig-Maximilians-
Universität München 
Schlüsselwörter: Asthma bronchiale - ß2-Adrenozeptoren 
(Lymphozyten) - cAMP - Theophyllin - zirkadiane Schwankung 
(Lungenfunktion, ß-Rezeptoren). 
Key words: Bronchial asthma - ß2-Adrenoceptors - cAMP -
theophylline - circadian variation. 
Einleitung 
Seit vielen Jahren werden Untersuchungen an ß-Rezeptoren 
peripherer Lymphozyten zur Aufklärung der Ätiologie des Asthma 
bronchiale, aber auch zur Aufklärung der Wirkungsmechanismen 
antiasthmatischer Medikamente durchgeführt. Für die Substanz­
gruppe der ß 2-Mimetika wurde eine ausgeprägte »Down-Regula-
tion« der Rezeptordichte [ 1 , 2, 3] bei unveränderter Affinität der 
Rezeptoren zu ihren Liganden beschrieben, die mit einem vermin­
derten basalen cAMP-Gehalt der Zellen und einer verminderten 
Stimulierbarkeit der Adenylatzyklase durch Isoprenalin einhergeht 
[2 ,5 ,7 , 10]. 
Die Auswirkungen einer Therapie mit Theophyllin wurden in 
ähnlicher Weise interpretiert [12]. Gesunde Probanden zeigten nach 
einwöchiger oraler Theophyllinmedikation eine Verminderung i h ­
rer Rezeptorzahlen um 25%, begleitet von einer um 22% vermin­
derten Stimulierbarkeit der cAMP-Produktion. Dieser Befund steht 
im Widerspruch zur gegenwärtigen Vorstellung der Theophyll in-
wirkung : Uber Phosphodiesterasehemmung einerseits und Adeno-
sinantagonismus andererseits w i r d eine intrazelluläre cAMP-Erhö-
hung verursacht; der erhöhte cAMP-Spiegel inhibiert die Freiset­
zung inflammatorisch aktiver Mediatoren und potenziert die W i r ­
kung der ß 2-Mimetika [6, 8, 11]. 
W i r berichten im folgenden von 7 vorher unbehandelten exo­
gen-allergischen Asthmatikern, bei denen wir den Effekt von zwei­
mal täglich oral verabreichtem Theophyllin auf Rezeptordichte und 
-funktion verfolgten. 
Material und Methoden 
Wir untersuchten 7 männliche Asthmatiker im Alter von 
19-37 Jahren ohne weitere Begleiterkrankungen. Die exogen-aller-
Poster 279 
• 2000 
8 
% 1600 
I « 0 0 
800 
400 
Tageszeit ( h ) 
• • u n b e h a n d e l t 
· — u n t e r T h e o p h y l l i n 
Abb. 1 Tageszeitliche Variation der ß2-Adrenozeptorendichte auf 
Lymphozyten unbehandelter Asthmatiker vor und nach Theophyl-
lintherapie (χ ± S. Ε., η = 7, Anova ρ < 0,01). 
15-1 1 1 1 1 1 1 1 1 
10°° U°° 1β°° 22°° 02°° 06°° 10°° 14°° 
Tejeazelt ( h ) 
• — • u n b e h a n d e l t 
• · u n t e r T h e o p h y l l i n 
Abb. 2 Zirkadiane Variation der cAMP-Konzentration im Plasma 
von Asthmatikern vor und nach Theophyllin-Behandlung (xl82 
S.E., η = 7, Anova ρ <0 ,01 , t-Test ρ <0,01). 
gische Genese der asthmatischen Beschwerden wurde durch Ana­
mnese, Intrakutantest, den Nachweis spezifischer IgE-Antikörper 
und Allergenexposition gesichert. 
Den Versuchspatienten wurde alle 4 Stunden (siebenmal i n ­
nerhalb von 24 Stunden) venöses Blut aus der Kubitalvene entnom­
men. Anschließend wurde die Lungenfunktion mit einem compu-
tergetützten Spirometer, durch Messung des Ein-Sekunden-Expira-
tionsvolumens (FEV1), erfaßt. Die peripheren mononukleären Zel­
len wurden durch Dichtegradzentrifugation mit Lymphopaque ge­
wonnen und mit 1 2 5 Iodozyanopindolol inkubiert [4]. 
Die Zellen wurden teils ohne und teils mit Zusatz von 10 - 7 
mol/l(-)Isoproterenol über 5 Minuten bei 37 Grad Celsius inku­
biert, hitzezerstört und der basale und stimulierte cAMP-Gehalt in 
einem Radio-Immuno-Assay bestimmt. Der cAMP-Gehalt im Plas­
ma wurde im gleichen Radio-Immuno-Assay gemessen. Die Unter­
suchung wurde nach siebentägiger Therapie mit Theophyllin (350 
mg Bronchoretard um 8 Uhr, 700 mg um 22 Uhr) wiederholt. 
Zur statistischen Sicherung der Ergebnisse wurde für zirka­
diane Schwankungen die Varianzanalyse (Anova), zum Vergleich 
unbehandelter Asthmatiker/mit Theophyllin behandelter Asthmati­
ker wurde der t-Test nach Student verwendet. 
Ergebnisse 
Unbehandelte ebenso wie mit Theophyllyin behandelte Asth­
matiker zeigten eine deutliche tageszeitliche Schwankung der ß 2 -
Adrenozeptorendichte, die jeweiligen Minima fanden sich parallel 
zur Verschlechterung der Lungenfunktion in der zweiten Nacht­
hälfte um 2 bzw. um 6 U h r (528 ± 88 bzw. 515 ± 124 Rez./Zelle ± 
S.E.), die Maxima um 10 bzw. 14 U h r (1069 ± 80 bzw. 1458 ± 436 
Rez./Zelle, ρ <C 0,01). Die Schwankungsbreite um den 24-Stunden-
Mittelwert betrug 63% respektive 102%. Kurvenverlauf, Schwan­
kungsbreite und 24-Stunden-Mittelwerte sowie Rezeptoraffinität 
wiesen keine signifikanten Unterschiede zwischen beiden Gruppen 
auf. 
Die cAMP-Konzentration in den Lymphozyten vor Stimula­
tion mit Isoproterenol (Basalwert) war nach Theophyllin-Medika-
tion mit 5,5 ± 0,6 pmol/10 6 Zellen (24-Stunden-Mittelwert ± S.E.) 
gegenüber 4,0 ± 0,3 pmol/10 6 Zellen deutlich höher. Durch 10~7 
mol/1 Isoproterenol ließ sich der intrazelluläre cAMP-Gehalt um 
144% vor bzw. 147% nach Theophyllin steigern. 
Die cAMP-Konzentration im Plasma zeigte nach Behandlung 
zu allen Meßzeitpunkten um 13% höhere Werte als ohne Therapie 
(23,9 ± 1,0 bzw. 21,2 ± 1,2 pmol/ml 24-Stunden-Mittelwerte ± 
S.E., t-Test ρ <0,01). Der Verlauf der Kurve zeigte eine signifikante 
zirkadiane Schwankung (Anova ρ < 0,01) und eine gute Korrelation 
mit der ß2-Adrenozeptorendichte (p <0,05). 
Diskussion 
Ebenso wie die Lungenfunktionswerte zeigte die ß 2-Adreno-
zeptorendichte pro Lymphozyt in den frühen Morgenstunden einen 
Tiefpunkt an. Die FEV1-Werte ließen sich durch die Theophyllin-
therapie deutlich bessern, während die Rezeptoren weiterhin einen 
frühmorgendlichen Einbruch aufwiesen. Weder die Messung der 
Rezeptordichtewerte noch die Affinität, die im Vergleich zu gesun­
den Kontrollpersonen als vermindert beschrieben wurde [4], spie­
geln den klinischen Erfolg der Theophyllintherapie wieder. 
Als wesentlicher Mechanismus der Theophyllinwirkung er­
scheint die nicht über den ß 2-Rezeptor laufende Erhöhung des i n ­
trazellulären und systemischen cAMP-Gehaltes. Die bei Gesunden 
im Vergleich zu unbehandelten Asthmatikern signifikant höheren 
cAMP-Plasma-Konzentrationen liefern einen weiteren Hinweis zur 
Bedeutung dieses »second messenger« für die Symptomatik des 
Asthma bronchiale [9]. 
Unsere Ergebnisse sind gut vereinbar mit den postulierten 
Wirkmechanismen der Theophylline: Phosphodiesterasehemmung 
und Adenosinantagonismus ergänzen sich in der cAMP-Erhöhung; 
cAMP wiederum inhibiert die Freisetzung von Histamin, Leuko­
trienen sowie des Plättchen-aktivierenden Faktors (PAF) [6, 8, 11]. 
Als wichtige Voraussetzung einer synergitisch-potenzierenden W i r ­
kung mit ß 2-Mimetika ist die durch Theophyllin nicht »down-regu-
lierte« Rezeptordichte zu betrachten. 
Die von [12] beschriebene »Down-Regulation« der Rezeptor­
dichte und der Stimulierbarkeit der cAMP-Produktion ist wohl 
durch die deutlichen tageszeitlichen Schwankungen der gemessenen 
Parameter zu erklären, die bisher nicht berücksichtigt wurden. 
280 Asthma 
Danksagung 
Ohne die hervorragende technische Unterstützung unserer 
Mitarbeiterinnen Iris Reithmeier, Sybille Reder und Ulrike Schwai­
ger wäre die Untersuchung nicht durchführbar gewesen. 
L I T E R A T U R 
[1] Aarons R.D., A.S. Nies, J.G. Gerber, P.B. Molinoff: De­
creased beta adrenergic receptor density on human lympho­
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adenosine monophosphate. A m . Rev. Respir. Dis. 137, 25-30 
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[9] Pangerl Α.: Zirkadiane Schwankungen der ß-Adrenozepto-
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phocyte beta-adrenergic refractoriness induced by theophyl­
line or metaproterenol in healthy and asthmatic subjects. Life 
Sei. 31, 1567-1573 (1982). 
Dr. med. Ε. Haen 
Walter Straub-Institut für Pharmakologie und Toxikologie 
Ludwig-Maximilians-Universität 
Nußbaumstraße 26 
D-8000 München 2 


Der Einfluß von Theophyllin auf die Expression vund Funktion von ß2-Adrenozeptoren an peripheren Lymphozyten von Asthmatikern

Open Access LMU

Gl Dustri-Verlag Dr. Karl Feistle München-Deisenhofen Jahrgang 16 Juli 1990 Heft 7 Organ der Gesellschaft für Lungen- und Atmungsforschung, Bochum, der Bad Reichenhaller Forschungsanstalt für Krankheiten der Atmungsorgane, der Rheinisch-Westfälischen Vereinigung für Lungen- und Bronchialheilkunde, Düsseldorf, und der Österreichischen Gesellschaft für Lungenerkrankungen und Tuberkulose [This Journal is regular ly listed in Current Contents /Cl in ica l Practice Hyperreagibilität Asthma Obstruktive Bronchitis P i Y i n h v / c ü m N3HDN30W COOS OST H O V d i S C d x 3 H i o n g i 8 s i v v i s ' » 3 A v e t e * w o o s s o v s c Jahrgang 16 Juli 1990 Heft 7 Schriftleitung E . Krieger, Bad Reichenhall (verantwortlich) H . Fabel, Hannover M . Kneußl, Wien D . Nolte, Bad Reichenhall Dustri-Verlag Dr. Karl Feistle München-Deisenhofen Rtemwegs-und Lungenkrankhe/ten Zeitschrift für Diagnostik und Therapie Verhandlungsbericht der 25. Jahrestagung der Gesellschaft für Lungen- und Atmungsforschung in Bochum 1989 Hyperreagibilität - Asthma - Obstruktive Bronchitis - Emphysem - Lungenfunktion Vorsitzender: W. König, Bochum 257 Morphologie des hyperreagiblen Bronchialsystems Sylvia Claus, J.-U. Lawerenz, B. Voss,J.A. Nakhosteen und K.-M. Müller 258 Methacholin-Provokationstests: Korrelation der PD 35 sGaw bei Steigerung der Konzentration versus Steigerung der Atemzüge bei fixer Konzentration G. Scbultze-Werningbaus, D. Brzostek und R. Siekmeier 259 Vergleich der Dosis-Wirkungs-Kurven der Atemwegsreaktion auf Hyperventilation mit und ohne SO : , Histamin und Methacholin bei Patienten mit Asthma R.Jöyres, S. Boerger und H. Magnussen 261 Häufigkeit und Verlauf einer bronchialen Hyperreagibilität bei Bergleuten K. Piontek, H. R Hoffarth, G. Reichel und W. T. Ulmer 263 Zur Rolle des Histamins bei der allergeninduzierten bronchokonstriktorischen Sofortreaktion W. Marek, Andrea Mailänder, W. T. Ulmer und Y. Yenmez 265 Bewertung von unspezifischer und spezifischer Provokation anhand von Einsekundenkapazität und spezifischer Conductance bei Bäckern Iris Köper, T. Ruf, D. Heise und G. W. Sybrecht 266 Atemmechanische Untersuchungen während und nach fahrradergometrischer Belastung bei Kindern und Jugendlichen G. Hüls, A. Kadel und H. Lindemann 267 Anstrengungsinduzierbare Atemwegsobstruktion und Refraktärität nach verschiedenen Belastungsstufen bei Asthmatikern D. Nowak, Gabriele Kuziek, R.Jörres und H. Magnussen 268 Protektive Wirkung von Nedocromil -Natr ium auf die Kaltlufthyperreagibilität von Kindern mit Asthma bronchiale Marion Mönkhoff R. Wonne, R Ahrens und D. Hofmann 271 Seltene immunologisch bedingte Asthmaformen W. Storch Unusual immunologically-induced asthma forms 273 Berufsvorbereitende Maßnahmen für asthma- und allergiekranke Jugendliche /. Lecbeler, Gh. Köhl, A. Brill und V. Dorsch 274 Muzin-Genexpression unter Einfluß von S0 2-Gas in den Atemwegen der Ratte B. Jany und C. Basbaum 275 Quantitative und qualitative Zusammensetzung von Bronchialwanddrüsen J.-U. Lawerenz, Tb. Ertmer, B. Voss und K.-M. Müller (117) Inhalt (Fortsetzung) 276 Bewertung der Wirkdauer eines neuen ß2-Agonisten (Formoterol) bei lungengesunden Rauchern H. Kr onbenb erger, T. Kullmer, R. Siekmeier, H. Lintl, U. Schröter, G. Schultze-Werningbaus undJ. Meier-Sydow 278 Der Einfluß von Theophyllin auf die Expression und Funktion von ß2-Adrenozeptoren an peripheren Lymphozyten von Asthmatikern /. Langenmayer, E. Haen, H.-P. Emslander, R. Hauck, B. Liebl undJ. Remien 280 Stimulierende Wirkung von Aminophyl l in auf die körpereigene Kortisol-Freisetzung bei Asthma-Kranken im Verlauf langjähriger Glukokortikoid-Therapie B. Piotrowska, W. Droszcz, E. Walajtys-Rode, M. Madalinska und D. Brzostek 281 Theophyllin und Osophagusmotilität bei Patienten mit obstruktiver Atemwegserkrankung und unterschiedlich schwerem Lungenemphysem GM. Micklefield, D. Schott, U. Schwegler, B. May und W. T. Ulmer 284 Der Wirkungsanteil von Ethylendiamin in Aminophyll in auf die Atmung bei azetylcholinbedingten Bronchokonstriktionen G. Kozianka-Burghof, H. Kiwull-Schöne und Ρ Kiwull 286 Wirkung von Picumast auf die allergische Reaktion des Respirationstrakts: Unterschiede zu reiner H r Blockade B. Piepenbrink, S. Zwerenz und H.-L. Hahn 287 Fehlende Hemmwirkung von Gammaglobulin auf allergische Reaktionen von Haut, Nase und Bronchialtrakt H. -L. Hahn, B. Bendel, H. Marquardt, W.-J. Mieseier und E. Schewe 289 Einfluß pharmakoninduzierter Bronchokonstriktion bzw. Bronchodilatation auf die Dispersion inhalierter Aerosolpulse R. Siekmeier, J. Gebhardt, H. Kronenberger, Gh. F. Schiller-Scotland, G. Schultze-Werningbaus, J. Hey der und ]. Meier-Sydow 291 Experimentelle Bestimmung der Ablagerungswahrscheinlichkeit hygroskopischer Aerosolteilchen im menschlichen Atemtrakt A. Anselm, T. Heibel und]. Gebhardt 292 Zur Diagnostik der iatrogenen Nebennierenrindeninsuffizienz mittels CRH-Test bei kortikoidbedürftigem Asthma bronchiale H. Worth, E.Juli, P. Riddrskamp und R. Schlaghecke 294 Daten zur Spiroergometrie bei Patienten mit Schlaf-Apnoe H. Hein, C. Mandel, C. Maurer, J. Η. Peter und P. ν. Wiehert 296 Uberlebenszeit-beeinflussende Faktoren bei sauerstofflangzeittherapiepflichtiger respiratorischer Insuffizienz G. Würtemberger,]. Zielinski, P. Sliwinski, C. Auw-Haedrich, G. Klein,]. Olschewski und H. Matthys 300 Besteht ein biochemischer Zusammenhang Is there a biochemical l ink between zwischen obstruktiver Atemwegserkrankung chronic obstructive airway disease and und Lungenemphysem? emphysema? Μ. Schmidt,]. Heinrich und Μ. Pfeifer 303 a r Proteinase-Inhibitor {ax PI)-Substitution Replacement therapy wi th bei Patienten mit homozygotem a 1-proteinase-inhibitor in patients wi th α, PI-Mangel homozygous a r ant i t ryps in deficiency /. Braun, S. Welle, W. G. Wood, K. Dalhoff und K.-J. Wießmann 306 Aerosol-Morphometrie und Aerosol-Dispersion im Vergleich zu konventioneller Lungenfunktionsanalyse bei obstruktiven Ventilationsstörungen T. Beinert, J. Behr, P. Brand, J. Hey der, A. Huber, H. Schulz, W. Stahlhofen und G. Fruhmann (HS) Inhalt (Fortsetzung) 307 Abhängigkeit des gesamten, des zentralen und des peripheren Bronchialvolumens von der endinspiratorischen Atemlage beim Lungengesunden N. Weiler und W. K. R. Barmkol 309 Zur Wirkung von Atemmanövern auf den Atemwegswiderstand und das intrathorakale Gasvolumen K. Rasche, W. Marek, H. P. Hoffmann und W T. Ulmer 310 Atemmechanische Grundlagen der Druck-Strömungs-Beziehung bei verschiedenen Kurvenformen (B) Η. P. Hoffarth, W Marek und W. Seidl 312 Variabilität morphometrischer Meßgrößen der Fluß-Volumen-Kurve C. Steppert und G. Habich 314 Zum Stellenwert der Fluß-Volumen-Kurve bei der Diagnostik chronisch obstruktiver Atemwegserkrankungen Η. Ρ Hoffarth, K. Piontek, M. Liedtke, G. Reichel und W. T. Ulmer 316 Supprimierter Arachidonsäuremetabolismus von Alveolarmakrophagen bei Sarkoidose U. R.Jürgens und A. Overlack (119) 278 Asthma Der Einfluß von Theophyllin auf die Expression und Funktion von ß2-Adrenozeptoren an peripheren Lymphozyten von Asthmatikern I . LANGENMAYER 1 , Ε . Η Α Ε Ν ' , H . - P . E M S L A N D E R 2 , R . H A U C K 3 , B. L I E B L 1 u n d j . R E M I E N 1 1 Waither-Straub-Institut für Pharmakologie und Toxikologie, L u dwig - Μ αχ im ilians-U η iversität München, 2 Medizinische Klinik und Poliklinik, Technische Universität München, Klinikum Rechts der Isar, 3 Medizinische Klinik, Klinikum Großhadern, Ludwig-Maximilians-Universität München Schlüsselwörter: Asthma bronchiale - ß2-Adrenozeptoren (Lymphozyten) - cAMP - Theophyllin - zirkadiane Schwankung (Lungenfunktion, ß-Rezeptoren). Key words: Bronchial asthma - ß2-Adrenoceptors - cAMP -theophylline - circadian variation. Einleitung Seit vielen Jahren werden Untersuchungen an ß-Rezeptoren peripherer Lymphozyten zur Aufklärung der Ätiologie des Asthma bronchiale, aber auch zur Aufklärung der Wirkungsmechanismen antiasthmatischer Medikamente durchgeführt. Für die Substanz­gruppe der ß 2-Mimetika wurde eine ausgeprägte »Down-Regula-tion« der Rezeptordichte [ 1 , 2, 3] bei unveränderter Affinität der Rezeptoren zu ihren Liganden beschrieben, die mit einem vermin­derten basalen cAMP-Gehalt der Zellen und einer verminderten Stimulierbarkeit der Adenylatzyklase durch Isoprenalin einhergeht [2 ,5 ,7 , 10]. Die Auswirkungen einer Therapie mit Theophyllin wurden in ähnlicher Weise interpretiert [12]. Gesunde Probanden zeigten nach einwöchiger oraler Theophyllinmedikation eine Verminderung i h ­rer Rezeptorzahlen um 25%, begleitet von einer um 22% vermin­derten Stimulierbarkeit der cAMP-Produktion. Dieser Befund steht im Widerspruch zur gegenwärtigen Vorstellung der Theophyll in-wirkung : Uber Phosphodiesterasehemmung einerseits und Adeno-sinantagonismus andererseits w i r d eine intrazelluläre cAMP-Erhö-hung verursacht; der erhöhte cAMP-Spiegel inhibiert die Freiset­zung inflammatorisch aktiver Mediatoren und potenziert die W i r ­kung der ß 2-Mimetika [6, 8, 11]. W i r berichten im folgenden von 7 vorher unbehandelten exo­gen-allergischen Asthmatikern, bei denen wir den Effekt von zwei­mal täglich oral verabreichtem Theophyllin auf Rezeptordichte und -funktion verfolgten. Material und Methoden Wir untersuchten 7 männliche Asthmatiker im Alter von 19-37 Jahren ohne weitere Begleiterkrankungen. Die exogen-aller-Poster 279 • 2000 8 % 1600 I « 0 0 800 400 Tageszeit ( h ) • • u n b e h a n d e l t · — u n t e r T h e o p h y l l i n Abb. 1 Tageszeitliche Variation der ß2-Adrenozeptorendichte auf Lymphozyten unbehandelter Asthmatiker vor und nach Theophyl-lintherapie (χ ± S. Ε., η = 7, Anova ρ < 0,01). 15-1 1 1 1 1 1 1 1 1 10°° U°° 1β°° 22°° 02°° 06°° 10°° 14°° Tejeazelt ( h ) • — • u n b e h a n d e l t • · u n t e r T h e o p h y l l i n Abb. 2 Zirkadiane Variation der cAMP-Konzentration im Plasma von Asthmatikern vor und nach Theophyllin-Behandlung (xl82 S.E., η = 7, Anova ρ <0 ,01 , t-Test ρ <0,01). gische Genese der asthmatischen Beschwerden wurde durch Ana­mnese, Intrakutantest, den Nachweis spezifischer IgE-Antikörper und Allergenexposition gesichert. Den Versuchspatienten wurde alle 4 Stunden (siebenmal i n ­nerhalb von 24 Stunden) venöses Blut aus der Kubitalvene entnom­men. Anschließend wurde die Lungenfunktion mit einem compu-tergetützten Spirometer, durch Messung des Ein-Sekunden-Expira-tionsvolumens (FEV1), erfaßt. Die peripheren mononukleären Zel­len wurden durch Dichtegradzentrifugation mit Lymphopaque ge­wonnen und mit 1 2 5 Iodozyanopindolol inkubiert [4]. Die Zellen wurden teils ohne und teils mit Zusatz von 10 - 7 mol/l(-)Isoproterenol über 5 Minuten bei 37 Grad Celsius inku­biert, hitzezerstört und der basale und stimulierte cAMP-Gehalt in einem Radio-Immuno-Assay bestimmt. Der cAMP-Gehalt im Plas­ma wurde im gleichen Radio-Immuno-Assay gemessen. Die Unter­suchung wurde nach siebentägiger Therapie mit Theophyllin (350 mg Bronchoretard um 8 Uhr, 700 mg um 22 Uhr) wiederholt. Zur statistischen Sicherung der Ergebnisse wurde für zirka­diane Schwankungen die Varianzanalyse (Anova), zum Vergleich unbehandelter Asthmatiker/mit Theophyllin behandelter Asthmati­ker wurde der t-Test nach Student verwendet. Ergebnisse Unbehandelte ebenso wie mit Theophyllyin behandelte Asth­matiker zeigten eine deutliche tageszeitliche Schwankung der ß 2 -Adrenozeptorendichte, die jeweiligen Minima fanden sich parallel zur Verschlechterung der Lungenfunktion in der zweiten Nacht­hälfte um 2 bzw. um 6 U h r (528 ± 88 bzw. 515 ± 124 Rez./Zelle ± S.E.), die Maxima um 10 bzw. 14 U h r (1069 ± 80 bzw. 1458 ± 436 Rez./Zelle, ρ <C 0,01). Die Schwankungsbreite um den 24-Stunden-Mittelwert betrug 63% respektive 102%. Kurvenverlauf, Schwan­kungsbreite und 24-Stunden-Mittelwerte sowie Rezeptoraffinität wiesen keine signifikanten Unterschiede zwischen beiden Gruppen auf. Die cAMP-Konzentration in den Lymphozyten vor Stimula­tion mit Isoproterenol (Basalwert) war nach Theophyllin-Medika-tion mit 5,5 ± 0,6 pmol/10 6 Zellen (24-Stunden-Mittelwert ± S.E.) gegenüber 4,0 ± 0,3 pmol/10 6 Zellen deutlich höher. Durch 10~7 mol/1 Isoproterenol ließ sich der intrazelluläre cAMP-Gehalt um 144% vor bzw. 147% nach Theophyllin steigern. Die cAMP-Konzentration im Plasma zeigte nach Behandlung zu allen Meßzeitpunkten um 13% höhere Werte als ohne Therapie (23,9 ± 1,0 bzw. 21,2 ± 1,2 pmol/ml 24-Stunden-Mittelwerte ± S.E., t-Test ρ <0,01). Der Verlauf der Kurve zeigte eine signifikante zirkadiane Schwankung (Anova ρ < 0,01) und eine gute Korrelation mit der ß2-Adrenozeptorendichte (p <0,05). Diskussion Ebenso wie die Lungenfunktionswerte zeigte die ß 2-Adreno-zeptorendichte pro Lymphozyt in den frühen Morgenstunden einen Tiefpunkt an. Die FEV1-Werte ließen sich durch die Theophyllin-therapie deutlich bessern, während die Rezeptoren weiterhin einen frühmorgendlichen Einbruch aufwiesen. Weder die Messung der Rezeptordichtewerte noch die Affinität, die im Vergleich zu gesun­den Kontrollpersonen als vermindert beschrieben wurde [4], spie­geln den klinischen Erfolg der Theophyllintherapie wieder. Als wesentlicher Mechanismus der Theophyllinwirkung er­scheint die nicht über den ß 2-Rezeptor laufende Erhöhung des i n ­trazellulären und systemischen cAMP-Gehaltes. Die bei Gesunden im Vergleich zu unbehandelten Asthmatikern signifikant höheren cAMP-Plasma-Konzentrationen liefern einen weiteren Hinweis zur Bedeutung dieses »second messenger« für die Symptomatik des Asthma bronchiale [9]. Unsere Ergebnisse sind gut vereinbar mit den postulierten Wirkmechanismen der Theophylline: Phosphodiesterasehemmung und Adenosinantagonismus ergänzen sich in der cAMP-Erhöhung; cAMP wiederum inhibiert die Freisetzung von Histamin, Leuko­trienen sowie des Plättchen-aktivierenden Faktors (PAF) [6, 8, 11]. Als wichtige Voraussetzung einer synergitisch-potenzierenden W i r ­kung mit ß 2-Mimetika ist die durch Theophyllin nicht »down-regu-lierte« Rezeptordichte zu betrachten. Die von [12] beschriebene »Down-Regulation« der Rezeptor­dichte und der Stimulierbarkeit der cAMP-Produktion ist wohl durch die deutlichen tageszeitlichen Schwankungen der gemessenen Parameter zu erklären, die bisher nicht berücksichtigt wurden. 280 Asthma Danksagung Ohne die hervorragende technische Unterstützung unserer Mitarbeiterinnen Iris Reithmeier, Sybille Reder und Ulrike Schwai­ger wäre die Untersuchung nicht durchführbar gewesen. L I T E R A T U R [1] Aarons R.D., A.S. Nies, J.G. Gerber, P.B. Molinoff: De­creased beta adrenergic receptor density on human lympho­cytes after chronic treatment wi th agonists. J. Pharmacol. Exp.Ther. 224, 1-6(1983). [2] Brodde O.-E., M. Brinkmann, R. Schemuth, N. O'Hara, A. Daub Terbutaline-induced desensitization of human lympho­cyte ß 2-adrenoceptors.J. Cl in . Invest. 76, 1096—1101 (1985). [3] Galant S.P, L. Dunsen, S. Underwood, P.A. Insel: De­creased beta-adrenergic receptors on polymorphonuclear leukocytes after adrenergic therapy. 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Haen Walter Straub-Institut für Pharmakologie und Toxikologie Ludwig-Maximilians-Universität Nußbaumstraße 26 D-8000 München 2 

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Der Einfluß von Theophyllin auf die Expression vund Funktion von ß2-Adrenozeptoren an peripheren Lymphozyten von Asthmatikern

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