查耳酮Flavokawains和异黄酮Barbigerone类似物的设计、合成和构效关系研究

Abstract

炎症是机体对有害刺激如组织损伤和病原微生物感染等因素的复杂病理反应过程，也是机体的一种自我保护措施。但严重或慢性的炎症，也会导致疾病的发生，如风湿性关节炎、哮喘和动脉硬化等。治疗炎症的药物常分为甾体和非甾体抗炎药。虽然这两类抗炎药物都表现出良好的临床治疗效果，但它们大多具有一定的毒副作用。因此，寻找和发展高效、低毒副作用的小分子抗炎药物是抗炎新药研发的前沿和热点。 癌症（恶性肿瘤）是一类严重威胁人类健康和生命的恶性疾病，由癌症引起的死亡率仅次于心脑血管疾病，位居第二。由于老龄化、不良生活习惯和环境恶化等因素，癌症的发生率正在不断地攀升。目前，临床用于治疗癌症的药物普遍存在着对实体瘤和转移瘤的疗效较差、毒副作用较明显和较易产生耐药性等缺点。因此，研发疗效好、毒性低的抗癌药物是新药研发的热点之一。 Flavokawains（包括A、B和C）是从药用植物卡瓦胡椒Piper methysticum干燥根茎中提取出来的天然查耳酮类化合物。Barbigerone是从植物Tephrosia barbigeria的干燥种子中分离得到的天然异黄酮类化合物。研究显示，Flavokawains和Barbigerone都具有较好的抗肿瘤活性，其活性与调节细胞凋亡信号通路、促进肿瘤细胞凋亡等作用有关，但许多具体的分子作用机制尚不清楚。Flavokawains和Barbigerone还表现出一些其它有趣的生物和药理活性。到目前为止，关于Flavokawains和Barbigerone类化合物的构效关系研究也尚未有系统的报道。构效关系是药物开发中重要的研究内容之一。本文分别以Flavokawains和Barbigerone为母体，设计、合成了150余个类似和相关化合物（大部分为新化合物），并对其构效关系进行了系统研究。 以间苯三酚为起始原料，制备了一系列Flavokawains类似物，并测试了它们的抗炎和抗肿瘤等活性。其中，T4、T5、T56、T57、T61、T63、T68、T70、T71、T72、T79和T82在10 μM的浓度下，表现出与阳性对照药物吲哚美辛相当或更好的抑制一氧化氮NO产生的能力，以T4和T71效果最好，半数抑制浓度IC50分别为2.4和2.7 μM。抑制XBP1剪切能力测试显示，目标化合物T4、T8、T69和T70可能具有相对较好的抗肿瘤活性。进一步MTT研究表明，T4对人肝癌和肺癌细胞都表现出良好的生长抑制作用。有趣的是，目标化合物T41还表现出良好的激活AMPK的能力，半数效应浓度EC50约为1.77 μg/ml。 发展了一种简便、高效的合成母体化合物Barbigerone的方法，使其总产率由文献报道的4%提高到了27%。在此基础上，以间苯二酚、间甲氧基苯胺、对甲氧基苯胺和临羟基苯乙酮等为起始原料，采用不同的方法合成了一系列Barbigerone类化合物。抗炎活性测试中，目标化合物T87、T88和T114在10 μM的浓度下表现出与阳性对照药物地塞米松相当的抑制TNF-α产生的能力，半数抑制浓度IC50分别为4.15、3.58和2.54 μM。 对Flavokawains和Barbigerone类化合物的构效关系做了系统分析、总结和讨论，并对其分子作用机制或途径做了初步的探讨。优势化合物的更多分子作用机理和动物实验研究正在进行当中