Communication inter-organes dans le contrôle du métabolisme glucidique : mise en évidence de l'implication du monoxyde d'azote et de l'apeline dans l'hypothalamus

Abstract

L'hypothalamus est une structure du système nerveux central fortement impliquée dans la régulation de l'homéostasie glucidique. En effet, il reçoit en permanence des signaux d'origines diverses (nerveuses, endocriniennes, ou même métaboliques) en provenance d'un grand nombre d'organes périphériques qui l'informent sur l'état métabolique global de l'organisme. L'intégration de ces informations aboutit à l'élaboration d'une réponse nerveuse adaptée qui sera envoyée en périphérie via le système nerveux autonome et modulera en retour l'activité des organes périphériques afin de maintenir la glycémie dans des limites strictes. Dès lors, un dysfonctionnement dans cette boucle de régulation peut participer à l'établissement de maladies métaboliques telles que l'obésité ou le diabète de type II. Au cours de ce doctorat, nous nous sommes attachés à identifier de nouveaux mécanismes et acteurs moléculaires impliqués dans ces communications entre la périphérie et l'hypothalamus dans des conditions physiologiques et physiopathologiques. Dans une première étude, nous avons pu montrer que l'inflammation et le stress du réticulum endoplasmique observés au niveau du jéjunum d'animaux obèses modifie la libération hypothalamique de monoxyde d'azote (NO) en réponse à la détection entérique de glucose. Dès lors, nous montrons que les senseurs entériques au glucose peuvent être considérés comme des cibles thérapeutiques potentielles pour les maladies métaboliques. Dans une seconde étude, nous avons plus particulièrement étudié les effets centraux de l'apeline, peptide bioactif original du fait de sa double origine puisqu'il est produit par le tissu adipeux mais également au niveau hypothalamique. Nos résultats montrent que le NO hypothalamique est nécessaire à l'établissement de certains effets bénéfiques périphériques de l'apeline sur l'homéostasie glucidique (diminution de la glycémie nourrie, amélioration de la tolérance au glucose). Par ailleurs, nous avons également démontré que les effets centraux de l'apeline dépendaient de la dose injectée, de la situation énergétique (à jeun/nourri) et de la situation métabolique (maigre/obèse) de l'organisme. Ainsi, de forts taux d'apeline hypothalamique participent à la mise en place d'un diabète de type 2. L'ensemble de ces travaux de doctorat renforce l'importance des communications inter-organes dans le contrôle de l'homéostasie glucidique, et propose de nouvelles cibles moléculaires (apeline) et tissulaires (intestin) pour le traitement du diabète de type 2.The hypothalamus is a central nervous system area which is strongly involved in the control of glucose homeostasis. Indeed, the hypothalamus is able to detect peripheral signals from various organs which inform the body about the nutritional/metabolic state. These signals are from various origins (nervous, endocrine or metabolic) and modifications of the hypothalamic neuronal activity modulated by these factors generate an adaptive nervous signal which will be send to periphery via the autonomous nervous system (ANS). In response to the activation of ANS, peripheral organs create an appropriate response in order to maintain blood glucose in physiological state. Once, dysfunction in this regulating loop can be implicated in the development of metabolic disease such as obesity or type 2 diabetes. During this PhD, we aimed at identifying new mechanisms and molecular actors involved in these communications between peripheral tissue and hypothalamus under physiological and pathological state. First, we demonstrate that inflammation and endoplasmic reticulum stress that occur in the jejunum of obese animals can modify the hypothalamic release of nitric oxide (NO) in response to stimulation of enteric glucose sensors. Our data strongly reinforce the hypothesis that the "gut-to-brain" axis can be now considered as new potential therapeutic targets for treatment of metabolic disease. In a second study, we focused our intention of central effects of apelin, a bioactive peptide produced by adipose tissue and hypothalamic neurons. Our results show that hypothalamic NO is implicated in the establishment of beneficial peripheral effects of central apelin on glucose homeostasis (decrease fed glycemia, increase glucose tolerance). In another hand, we also demonstrate that central effects of apelin were strongly dependant of the injected dose, the nutritional state (fasted/fed) and the metabolic state (lean/obese). Thus, high dose of hypothalamic apelin participate to the development of type 2 diabetes. This work reinforces the importance of inter-organs communications in the control of glucose homeostasis and offers new molecular (apelin) and tissular (gut) targets for the treatment of type 2 diabetes