Mastozytose ist eine seltene Erkrankung, die durch abnormale Zahlen von Mastzellen in Haut und innerern Organen gekennzeichnet ist. Die Erkrankung, die durch eine starke Variation bezüglich ihrer klinischen Manifestationen charakterisiert ist, konnte mit (meist) somatischen Mutationen des Kit-Genes assoziert werden, die zur konstitutiven, Ligand-unabhängigen Aktivierung der Rezeptortyrosinkinase Kit führen. Der Kit-Signalweg kontrolliert Differenzierung, Proliferation und Überleben von hämatopoetischen Vorläuferzellen und Mastzellen. Die klinische Ausprägung der Erkrankung scheint wesentlich durch das Differenzierungsstadium der vom ursprünglichen Mutationsereignis getroffenen Zelle abzuhängen. Ziel der Arbeit war die Generierung eines Tiermodells für Mastozytose, bei dem die Ausprägung eines mutierten Kit-Rezeptors zeitlich und räumlich kontrollierbar ist. In ein "bacterial artificial chromosome", das die gesamte Sequenz des Kit-Gens und weite flankierende Bereiche enthielt, wurde die aktivierende Punktmutation KitD814V, das murine Homolog der am häufigsten in Mastozytosepatienten beobachteten Mutation KitD816V, eingebracht. Eine konditionale Expression des transgenen KitD814Vflox-Allels wurde durch Cre/loxP-mediierte Exzision eines im ersten Intron platzierten Stopp-Elementes ermöglicht. Das Konstrukt wurde durch Pronukleusinjektion in das murine Genom eingeführt. Die Expression des mutierten Kit in adulten Tieren, unter anderem in hämatopoetischen Vorläuferzellen, führte zu rascher, progressiver Mastzellinfiltration der Haut und war häufig von einer B-Zellneoplasie und fokaler Colitis begleitet. Beschränkung der KitD814V Expression auf reife Mastzellen resultierte in vergleichbarer Mastzellhyperplasie und Colitis, die sich jedoch deutlich langsamer entwickelten. Die embryonale Expression des konstitutiv aktiven Kit-Transgens führte zu einer massiv gesteigerten Erythropoese und perinataler Lethalität. Die wenigen überlebenden Tiere entwickelten ebenfalls eine starke Mastzellhyperplasie und Darmentzündung. Die Ergebnisse zeigen, dass KitD814V-Effekte stark vom Entwicklungszeitpunkt und Differenzierungsstadium der Zelle abhängen, in welcher die Mutation auftritt
