Woeste, Andreas

German

Kölner UniversitätsPublikationsServer

ZusammenfassungDas lymphatische System ist als eines der wichtigsten Metastasierungsrouten von Tu-morzellen bekannt. Genaue molekulare Untersuchungen des Lymphsystems wurden erstkürzlich durch die Entdeckung spezifischer Marker ermöglicht. Einer dieser Marker stelltder Hyaluronsäure-Rezeptor LYVE-1 dar, dessen Einfluss auf Tumorprogression in dervorliegenden Arbeit untersucht wurde. LYVE-1 ist eine Mitglied der Link-Proteinfamilie,dessen Expression hauptsächlich auf lymphatische Endothelzellen limitiert ist. Über sei-ne Funktion ist bisher nichts genaues bekannt. Er weist einen hohen Grad an Homologiezum Hyaluronsäure-Rezeptor CD44 auf, für den verschiedene Einflüsse auf das Verhaltenvon Krebszellen beschrieben wurden. Eine besondere Rolle spielt dabei die proteolytischabgetrennte Ektodomäne von CD44. Unter Verwendung neuer gegen LYVE-1 gerichteterAntikörper konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass auch LYVE-1 in vivo in einertransmembranen und einer löslichen Form vorkommt. In orthotopen Xenotransplantati-onsstudien mit humanen Brustkrebszellen wurde der Einfluss der löslichen Ektodomänevon LYVE-1 (sLYVE-1) auf die Progression von Tumoren untersucht. Dabei konnte,sowohl bei lokaler Überexpression von sLYVE-1 im Tumor, als auch unter systemischerApplikation rekombinanten sLYVE-1/Fc-Fusionsproteins, eine signifikante Verringerungdes Tumorwachstums beobachtet werden. Als Mechanismus wird eine Störung der CD44-Hyaluronsäure-Interaktion der Tumorzellen durch sLYVE-1 vermutet, dessen Interakti-on mit Hyaluronsäure und Heparan-Sulfat in Oberflächen-Plasmonresonanz-Messungengezeigt werden konnte.Um diesen inhibitorischen Einfluss weitergehend untersuchen zu können, wurde einetransgene Mauslinie für Tumorstudien von LYVE-1 bei Hautkrebs erstellt und charak-terisiert. Die Mäuse weisen eine starke Expression von sLYVE-1 in den basalen Kerati-nozyten der Epidermis auf, bei ansonsten unveränderter Morphologie der Haut. DurchKreuzung mit HPV8 Mäusen, in denen es zur spontanen Ausbildung nichtmelanomerHauttumore kommt, oder über klassische zwei-Schritt-Karzinogenese ist es möglich, dieRolle von LYVE-1 in der Modulation der Tumorentwicklung weiter zu untersuchen.

Inhibitorischer Einfluss des Hyaluronsäure-Rezeptors LYVE-1 auf Tumorprogression

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