Ludwig, Thomas

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Thomas Ludwig: Trägerarme Synthese 18F-markierter, ausgewählter NMDA- undD4-Rezeptorliganden durch Einsatz geeigneter [18F]Fluorbenzolderivate. 2001Im Rahmen der Arbeit wurden neue Strategien zur trägerarmen (n.c.a.) Darstellung von 18 F-markierten Rezeptorliganden entwickelt und evaluiert, die als Radiodiagnostika zurCharakterisierung zerebraler Neurorezeptoren mittels der Positronen-Emissions-Tomographie (PET)von großem Interesse sind. Als Zielmoleküle wurden im Zusammenhang mit demNeuroforschungsprogramm des FZJ die Darstellung von n.c.a. (±)-3-(4-Hydroxy-4-(4-[18 F]fluorphenyl)-piperidin-1-yl)chroman-4,7-diol, einem Liganden mit hoherAffinität zum Subtyp NR2B der NMDA-Rezeptoren, und n.c.a. (3-(4-[18 F]Fluorphenoxy)propyl)-(2-(4-tolylphenoxy)ethyl)amin ([18 F]FPTEA), einem Dopamin-D4Rezeptorliganden, untersucht. Zur Darstellung von n.c.a. (±)-3-(4-Hydroxy-4-(4-[18 F]fluorphenyl)-piperidin-1-yl)chroman-4,7-diol wurde die 18 F-Fluorarylierung über metallorganische Zwischenstufen als Markierungsmethode modifiziert undoptimiert. Die Ausgangsverbindung n.c.a. 1-Brom-4-[18 F]fluorbenzol konnte über4,4’-Dibromdiphenyliodonium Salze mit anschließender präparativer säulenchromatographischerTrennung in radiochemischen Ausbeuten von 30 - 40 % dargestellt werden. Ausgehend von n.c.a. 1-Brom-4-[18 F]fluorbenzol sind 4-[18 F]Fluorphenyllithium und 4-[18 F]Fluorphenylmagnesiumbromid unter Zusatz geeigneter Träger (Brombenzol, tert.-Butyliodid,Ethylmagnesiumbromid) quantitativ darstellbar. Die Eignung der metallorganischen 18 F-Fluoraryllierungsagenzien wurde an Modellverbindungen, wie z.B. auch Piperidinon-Derivaten,überprüft, wobei hohe RCA von 20 - 30 % erzielt wurden. Ein direkter Markierungsvorläufer desNMDA-Rezeptorliganden war jedoch über eine Synthese des als 1,3-Dioxolan geschütztenPiperidinon-Derivates nicht zugänglich. Zur Darstellung von n.c.a. ([18 F]Fluoraryloxy)alkylaminenwurde ein Synthesekonzept über n.c.a. 4-[18 F]Fluorphenol entwickelt und evaluiert. N.c.a. 4-[18 F]Fluorphenol konnte in einer dreistufigen Synthese ausgehend von entsprechend substituiertenBenzophenon-Derivaten über eine Baeyer-Villiger-Oxidation in radiochemischen Ausbeuten von ca.60 % innerhalb von 60 Minuten dargestellt werden. Die Umsetzungen zu n.c.a. [18 F]Fluorarylethernwurde an entsprechenden Modellverbindungen optimiert und ergab je nach Alkylhalogenidradiochemische Ausbeuten von 25 - 60 %. Zur Synthese von n.c.a. [18 F]FPTEA erwies sich dievorherige Umsetzung zu n.c.a. 1-(3-Brompropoxy)-4-[18 F]fluorbenzol geeigneter, als eine direkteReaktion von n.c.a. 4-[18 F]Fluorphenol mit einem entsprechenden N-geschützten Edukt. Die folgendeUmsetzung von n.c.a. 1-(3-Brompropoxy)-4-[18 F]fluorbenzol mit 2-(4-Tolyloxy)ethylamin zu n.c.a. [18 F]FPTEA ergab unter Berücksichtigung der erhaltenen radiochemischen Ausbeuten undauftretenden Verluste während der Synthesen von n.c.a. 4-[18 F]Fluorphenol und n.c.a. 1-(3-Brompropoxy)-4-[18 F]fluorbenzol die besten radiochemischen Ausbeuten von 25 - 30 % inEthanol bzw. 2-Butanon innerhalb von 30 Minuten bei 90 - 95 °C. Damit ist die Nützlichkeit einesweiteren 18 F-Synthesesynthons für die Herstellung elektronenreicher Arylverbindungen ([18 F]Fluorphenolether) hoher spezifischer Aktivität dokumentiert. In this thesis new strategies were developed and evaluated for the no-carrier-added (n.c.a.) 18 F-labelling of receptor ligands as radiodiagnostics for characterization of brain receptors usingpositron-emission- tomography (PET). Special emphasis was placed on the synthesis of n.c.a. (±)-3-(4-hydroxy-4-(4-[18 F]fluorphenyl)-piperidin-1-yl)chroman-4,7-diol, a ligand with high affinityfor the NR2B subtype of NMDA receptors and n.c.a. (3-(4-[18 F]fluorphenoxy)propyl)-(2-(4-tolylphenoxy)ethyl)amin ([18 F]FPTEA) a dopamin D4receptor ligand. In order to synthesize n.c.a. (±)-3-(4-hydroxy-4-(4-[18 F]fluorphenyl)-piperidin-1-yl)chroman-4,7-diol the 18 F-fluoroarylationmethod via metallorganic intermediates was modified and improved. The precursor n.c.a. 1-bromo-4[18 F]fluorobenzene was synthesized via diphenyliodonium salts and isolated by columnchromatography with 30 - 40 % radiochemical yield. The preparation of 4-[18 F]fluorophenyllithiumand 4-[18 F]fluorophenylmagnesium bromide via n.c.a. 1-bromo-4-[18 F]fluorobenzene was performedwith added carrier (bromobenzene, tert.-butyliodide, ethylmagnesium bromide) in quantitative yields.The suitability of the organometallic 18 F-fluoroarylation agents was proven with several modelcompounds. High radiochemical yields of 20 - 30 % were obtained also with piperidinone-derivatives.The preparation of a suitable precursor for the synthesis of the NMDA receptor ligand, however, couldnot be achieved by synthesis of appropriate 1,3-dioxolane protected piperidinone derivatives. Further,the synthesis of n.c.a. ([18 F]fluoraryloxy)alkylamines via n.c.a. 4-[18 F]fluorophenol was developedand evaluated. N.c.a. 4-[18 F]fluorophenol was prepared via a three-step synthesis starting fromsuitable substituted benzophenones using the Baeyer-Villiger reaction in radiochemical yields of about60 % in a total synthesis time of 60 minutes. The synthesis of n.c.a. [18 F]fluoroarylethers withcorresponding model compounds was optimized and lead to a radiochemical yield of 25 - 60 %,depending on the alkylhalide used. The preparation of n.c.a. 1-(3-bromopropoxy)-4-[18 F]fluorobenzene proved advantageous in comparison to direct use of 4-[18 F]fluorophenol for coupling with a corresponding N-protected precursor for the synthesis of n.c.a. [18 F]FPTEA. With regard to the radiochemical yields and the loss of activity during the synthesis andisolation of n.c.a. 4-[18 F]fluorophenol and n.c.a. 1-(3-bromopropoxy)-4-[18 F]fluorobenzene, [18 F]FPTEA was obtained by reaction with 2-(4-tolyloxy)ethylamin in radiochemical yields of about25 -30 % in ethanol or 2-butanone as solvent with a synthesis time of 30 minutes and a reactiontemperature of 90 - 95 °C. Thus, the utility of a further 18 F-synthon for labelling of electron richarenes (i.e. [18 F]fluorophenolethers) with high specific activity could be documented. 

Trägerarme Synthese 18F-markierter, ausgewählter NMDA- und D4-Rezeptorliganden durch Einsatz geeigneter [18F]Fluorbenzolderivate

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