Hegde, Subramanya

German

Kölner UniversitätsPublikationsServer

ZUSAMMENFASSUNGZervixkarzinomzellen produzieren grosse Mengen an Interleukin-6 (IL-6). Durch Verlustihres IL-6 Rezeptors fehlt ihnen jedoch eine autokrine Antwort auf dieses Zytokin. Kürzlichkonnte gezeigt werden, daß IL-6 nicht nur als pro-inflammatorisches Zytokin fungiert,sondern auch immunsuppressive Eigenschaften besitzt. So beeinflusst IL-6beispielsweise die Differenzierung Dendritischer Zellen. Es wurde daher vermutet, dass IL-6 die Funktion Antigen präsentierender Zellen in einem Tumor verändern könnte. Nachdemnicht bekannt ist, welche Faktoren in einem Tumor zur Reifung Dendritischer Zellen führen,wurde ein "Toll like"-Rezeptor-Signal (LPS) mit einem T-Zell Signal (CD40 Ligand)verglichen, um in einem in vitro Modell den Einfluss von IL-6 auf die Biologie DendritischerZellen zu studieren.Dendritischen Zellen wurden aus Monozyten differenziert. IL-6 unterdückte die Expressiondes Chemokin-Rezeptors CCR7 und die Migration zu seinen Liganden SLC und ELCstark, wenn die Zellen mit LPS gereift wurden. Dieser Rezeptor wird in vivo während derReifung Dendritischer Zellen induziert und hat eine zentrale Rolle bei deren Wanderung vonder Peripherie ins lymphatische Gewebe. CD40 Ligand-gereifte Dendritische Zellen warendagegen nicht beeinträchtigt. Trotz der geringen CCR7 Expression im Falle von LPS,waren die Zellen an Hand ihrer erhöhten Expression der "Reifungs-assoziierten" MarkerDC-LAMP, MHC Klasse II und CD86, unveränderter CD80 und CD40 und mittelmäßigerbis hoher CD83 Expression als gereift zu beurteilen. Intrazellulär unterdrückte IL-6 in diesenZellen die Bindeaktivität des Transkriptionsfaktors NF-κB, der wichtig ist für die CCR7Expression. Im Gegensatz hierzu führte IL-6 nicht zur Verminderung, sondern Verstärkungder LPS-vermittelten Aktivierung der Mitogen-aktivierten Protein Kinase p38. Dies könntewiederum für die erhöhte Expression der anderen untersuchten Reifungsmarkerverantwortlich sein. Mit Hilfe von Neutralisations-Experimenten konnte herausgearbeitetwerden, dass autokrin produziertes IL-10 in die IL-6-vermittelte Suppression des CCR7involviert ist. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass IL-6 zu einer starkenUnterdrückung der Produktion des Th1 Zytokins IL-12 führt, selbst wenn es sehr spät zubereits differenzierten Dendritischen Zellen gegeben wurde. Sowohl das Th1 ZytokinInterferon-γ, als auch das Zytokin IL-4, konnten den IL-6 Effekt nicht aufheben. In weiterenExperimenten wurde u.a. eine Beteiligung der bekannten IL-12 inhibierenden Moleküle IL-10, des Monozyten-anziehenden Proteins-1, sowie des TNF-Rezeptor assoziiertenFaktors 6 und intrazellulärer Kinasen untersucht. Eine Korrelation der IL-6-induziertenVeränderungen konnte soweit jedoch nur zur Blockade der NF-κB Bindeaktivität hergestelltwerden. Zusammenfassend zeigt diese Arbeit zwei neue Mechanismen auf, wie IL-6 zurFunktionsbeeinträchtigung Dendritischer Zellen führen könnte und damit zum Versagen derImmunkontrolle in IL-6 produzierenden Tumoren.

Modulation of Dendritic Cell Function by Interleukin-6

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