この博士論文は内容の要約のみの公開（または一部非公開）になっています筑波大学 (University of Tsukuba)201

Watabe Yota

渡部 陽太

Tsukuba Repository

Development of Transition Metal-Based
Catalytic System for C F Bond Activation via
Fluorine Elimination
著者 Watabe Yota
内容記述 この博士論文は内容の要約のみの公開（または一部
非公開）になっています
year 2018
その他のタイトル フッ素脱離による炭素 フッ素結合活性化のための
遷移金属触媒系の開発
学位授与大学 筑波大学 (University of Tsukuba)
学位授与年度 2017
報告番号 12102甲第8469号
URL http://hdl.handle.net/2241/00152428
数理物質科学研究科 博士論文要旨 
 
専 攻 名 化 学 印  
学籍番号 2 0 1 5 3 0 0 8 7 印   
学生氏名 渡 部  陽 太 印   
学 位 名 博士（理学） 印   
指導教員 市 川  淳 士 印 
 
博士論文題目 
 
Development of Transition Metal-Based Catalytic System for C–F Bond Activation via Fluorine Elimination  
（フッ素脱離による炭素–フッ素結合活性化のための遷移金属触媒系の開発） 
 
第 1章 序論  
 
 炭素–フッ素結合は、結合解離エネルギーが極めて大きく強固であり、選択的な活性化は困難な
課題である。このため近年では、遷移金属触媒を用いた炭素–フッ素結合活性化を経る合成反応が
注目されている。しかし、その多くは酸化的付加によって炭素–フッ素結合を切断するものであり、
この手法は一般的に過酷な条件を必要とし、同時に適用範囲も限られていた。 
 炭素–フッ素結合の切断手法として、(i) 酸化的付加の他に、含フッ素有機金属中間体から進行す
る (ii) α-フッ素脱離および (iii) β-フッ素脱離という過程がある（Figure 1）。これらの過程は、一般
に酸化的付加に比べて穏和な条件で炭素–フッ素結合を切断できるにもかかわらず、合成反応にほ
とんど用いられてこなかった。本研究ではこの点に着目し、フッ素脱離を活用する炭素–フッ素結
合の活性化を検討することとした。ただし、ここには解決すべき問題が二つある。一つ目は、(a) フ
ッ素脱離可能な含フッ素有機金属中間体をいかに発生させるかである。また、フッ素脱離で生じる
金属フッ化物は、強固な金属–フッ素結合を持つだけでなく、時に金属とフッ素が架橋した多量体
を形成し不活性な錯体となる。このため二つ目の問題は、(b) 金属フッ化物をいかに触媒として再
生するかである。 
 
 本研究では、α-および β-フッ素脱離が抱える上記の二つの問題を解消して合成反応へ利用するこ
とにより、炭素–フッ素結合の効率的活性化法の確立を目指した。ここでは、フルオロアルケン類
のアルケン部位を足がかりとした多様な炭素–金属結合形成により、フッ素脱離可能な含フッ素遷
移金属中間体の幅広い構築を狙った。すなわち、酸化的環化、挿入、あるいはアミノメタル化を用 
MF M
F
β
F M
Rα
M RF
(iii) β-Fluorine elimination(ii) α-Fluorine elimination
Figure 1. C–F bond cleavage with transition metals
F M F R
M' RM
(i) Oxidative addition
– M'F, M
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
いることで適切な中間体を発生させれば、期待したフッ素脱離による炭素–フッ素結合活性化が可
能なことを明らかにした（Figure 2）。また、反応によって生じる不活性な金属フルオリド錯体に対
し、遷移金属よりもフッ素と強固な結合を作るホウ素、ケイ素、リチウムの化合物をフッ素捕捉剤
として存在させることにより、遷移金属上のフッ素を置換して触媒再生を達成した（Figure 3）。こ 
うした手法を用いることで、入手容易な 1,1-ジフルオロ-1-アルケンあるいは 2-トリフルオロメチル
-1-アルケンの炭素–フッ素結合を一本だけ選択的に切断
することに成功し、含フッ素アレーン類およびアルケン
類を合成することができた。本論文は 6 章より構成され
ており、以下にその詳細を述べる。 
 
 
第２章  ニッケル触媒による1,1-ジフルオロ -1-アルケンとアルキンの脱フッ素カップリング  
 
 遷移金属触媒による酸化的環
化は、種々の不飽和化合物間で
結合を形成する重要な素反応過
程である。1,1-ジフルオロエチレ
ン (1) もしくは β,β-ジフルオロ
スチレン 2 とアルキン 3 を用
いてニッケル触媒による酸化的
環化を行うと、フッ素脱離可能
なニッケラサイクル（Aまたは 
B）を構築することができる。こ 
こから α-あるいは β-フッ素脱離を経ることで、フルオロアレーン 4 および 2-フルオロ-1,3-ジエン
5 の合成を行った（Scheme 1）。 
 
 
M F
m R
M R
m F–inert
species
active
speciesm = B, Si, Li
Figure 3. Regeneration of catalytic species
β-Fluorine
Elimination
R'
R'
F
F
5
Ni
R'
R'
R
F F
Ar Ar
F
R'
R'β
H
Ni
R'
R'
αF
F1, R = H
2, R = Ar
R'
R'
A
B
H–
F
R’R’
R’ R’
41 or 2
3
cat. Ni
cat. Ni
α-Fluorine
Elimination
Scheme 1. Selective C–F bond activation of 1,1-difluoro-1-alkenes
Ni
R
R’
F F
β
α Ni
FF
R
R’
R’
R
Rh
F
F
X
N
F
F
AgR
R’
β
β
Ar
R
F
F
Oxidative
Cyclization
Insertion
Amino-
metallation
Oxidative
Cyclization
R’
R
R’
R
Figure 2. Construction of α- and β- fluorine-containing organo transition metal intermediates
CF3 Ni
Oxidative
Cyclization
β
CF3
R
2-1. α-フッ素脱離を用いるジフルオロエチレンとアルキンの [2 + 2 + 2]環化 [1] 
 
 まず、0 価ニッケル錯体存在下 1,1-
ジフルオロエチレン (1) とアルキン 3 
とを反応させたところ、四置換フルオ
ロベンゼン  4 が収率良く得られた
（Scheme 2）。ここでは、1と 3からニ
ッケラサイクル C を形成後に α-フッ
素脱離を経ることで、1 の C–F および
C–H結合を C–C結合へと変換し、フル
オロアレーンを合成することができた。
本反応では、強固な Ni–F結合を有する
ニッケル(II)錯体 D が生成する。ここ
で、フッ素と親和性の高い有機ホウ素
化合物（Et3Bと i-PrOLiから生成するボ 
ラート）による配位子交換を経ることで、0価ニッケルを再生することができた。 
 次に、酸化的環化における 1の位置選択性を確認した。すなわち、α-フッ素脱離が可能なニッケ
ラサイクルのみを生じる基質として 1,1-ジフルオロ-1,6-エンイン 6 を選び、アルキン 3a と反応さ
せたところ、この場合にも対応する五員環が縮環したフルオロアレーン 7 を収率良く与えた
（Scheme 3）。これは、本反応で α-フッ素脱離が鍵過程であることを示唆している。 
 
 
2-2. β-フッ素脱離を用いるアルキンのヒドロフルオロアルケニル化反応 [2] 
 
  1,1-ジフルオロ-1-アルケンのビニル位にアリール基が置換した β, β-ジフルオロスチレン 2 では、
アリール基がニッケルに配位しながら酸化的環化を起こすと考えられる。つまり、生じるメタラサ
イクル中間体のフッ素の位置を β 位に変更できると期待した。2 とアルキン 3 とを用いて、触媒
量の Ni(cod)2、PCy3、および ZrF4存在下、Et3Bと LiOi-Prから生じるボラートをヒドリド源として
作用させることで、2-フルオロ-1,3-ジエン 5 が得られた（Scheme 4）。 
 反応速度実験から、本反応は期待した酸化的環化が位置選択的に進行し、β,β-ジフルオロニッケ
ラシクロペンテン B を形成していることが示唆された。ここから β-フッ素脱離を経ることで、2
のビニル位 C–F結合のうち一本を選択的に切断することがきた。本反応では、β-フッ素脱離後に生
じるビニルニッケルフルオリドが、ボラート（Lii-PrOBEt3）との配位子交換を経て、フッ素置換基 
α
F
R1R1
R2 R2
R1
R2
+
F
F
NiII
FF
R1
R2
R2
R1
R1
R2 R2
R1
F NiII
α-Fluorine
Elimination
F
H
H
Ni0 NiIIH F
Ni(cod)2 (5 mol%)
PCy3 (5 mol%)
Et3B  (1.0 equiv)
i-PrOLi  (1.0 equiv)
Toluene, 40 °C3  (2.3 mmol)1  (2.3 mmol) 4  39–82%
D
Scheme 2. Fluorobenzene synthesis via α-fluorine elimination
C
B R
– BF
NiIIH R
H
F
F
Ph
E
E
Toluene, 60 °C, 8 h
E = CO2Et
F
Ph Ph
Ph
7 60%
E
E
NiIIE
E
Ph
F
F
Ph
Ph
Ni(cod)2 (100 mol%)
PCy3 (100 mol%)
(1.0 equiv)
E
E
3a
3a NiII
Ph Ph
Ph
F F
Scheme 3. Fluorobenzene synthesis from 1,1-difluoro-1,6-enyne and alkyne
6
 がエチル基またはイソプロピルオキシ基に変換される。続く β-水素脱離と還元的脱離を経て 5を与
え、0価のニッケル錯体が再生している。 
 
 
第３章  ロジウム触媒による1,1-ジフルオロ -1-アルケンとビフェニレンの [4 + 2]環化  
 
  炭素環化合物の炭素–炭素結合を酸化的付加で切断し、生じるメタラサイクルにフルオロアルケ
ンが挿入すれば、フッ素脱離可能な含フッ素遷移金属中間体を構築できる。ここでは、ロジウム触
媒を用いたビフェニレン (9) の C–C 結合切断によって生じるローダサイクルを利用し、これにジ
フルオロアルケン 8 を挿入させて、含フッ素ローダサイクル E を構築しようと考えた。 
 ロジウム錯体存在下、8 と 9 とを反応させたところ、フルオロフェナントレン 10 を合成するこ
とができた（Scheme 5）。この反応は、ロジウム触媒のみよりも銅触媒を添加した方が良い結果を
与え、さらにフッ素と親和性の高いリチウム塩を化学量論量添加することで触媒的に進行し、10
が高収率で得られた。 
 
 ここで、2,2-ジフルオロビニ
ルトシラート 11 に対して化
学量論量のロジウム錯体とビ
フェニレン（9）を作用させた。
その結果、Eの還元的脱離で生
成するジフルオロシクロヘキ
サジエンやその脱フッ化水素
を経て生じるフルオロフェナ
ントレンは全く観測されず、9- 
β
Ni
F F
R1
R2
Ar
F
Ar
R1
H
R2
R1
R2
F
FAr
+
Ni(cod)2 (10 mol%)
PCy3 (10 mol%)
ZrF4 (10 mol%)
2
3 (2.0 equiv)
5 33–89%
Et3B (1.5 equiv)
LiOi-Pr (1.5 equiv)
Toluene, RT, 11–20 h B
β-Fluorine
Elimination
F
Ar
R1
Ni
R2
F
B R
– BF
Scheme 4. 2-Fluoro-1,3-diene synthesis via β-fluorine elimination
Scheme 5. Rh-catalyzed [4 + 2] cyclization of difluoroalkenes with biphenylenes
[RhCl(cod)]2 (5 mol%)
Cu(OTf)2 (5 mol%)
LiOTf (1.0 equiv)
F
F
Toluene, reflux, 4 h
+
9
(1.1 equiv)
R F
R
8
10
54%–80%
Rh
R F
F
R
Rh F
F RhH FR
F
β-F
Elim.
X
X
XH
E
[RhCl(cod)]2
(50 mol%)
Toluene
reflux, 12 h
F
+
9  (1.5 eq)
H F
TsO
11 12  96%
F
TsO F
N.D.
H
N.D.
H F FTsO
– HF
Scheme 6. [4 + 2] Cyclization of 2,2-difluorovinyl tosylate
フルオロフェナントレン 12 のみを選択的に与えた（Scheme 6）。この結果は、ローダサイクル E 
のβ-フッ素脱離と続く再挿入を経てフルオロフェナントレンが生成する、想定した機構を支持して
いる。 
 
 
第４章  銀触媒によるジフルオロ -o-スルホンアミドスチレンの分子内脱フッ素アミノ化 [3] 
 
 1,1-ジフルオロ-1-アルケンに対し、カチオン性金属錯体への配位によってそのアルケン部位を求
電子的に活性化することができれば、弱い求核剤を用いても付加反応が進行して、含フッ素遷移金
属中間体が構築できると考えた。すなわち、o位にスルホンアミド基を有するβ,β-ジフルオロスチレ
ン 13 を用いて、分子内脱フッ素アミノ化反応を設計した。 
 
 ヘキサフルオロイソプロピルアルコール（HFIP）溶媒中、β,β-ジフルオロ-o-スルホンアミドスチ
レン 13 に対して、1価の銀錯体を作用させると、フルオロインドール 14 が得られた。この反応
では、フッ素脱離後に反応不活性なフッ化銀が生じるため、このままでは反応は触媒的に進行しな
い。そこで、フッ素と親和性の高い有機ケイ素化合物であるN,O-ビス(トリメチルシリル)アセトア
ミド（BSA）を添加したところ、反応の触媒化に成功した（Scheme 7）。 
 反応機構を明らかにするため、
BSAの役割を調べた。13aに対し
てBSAもしくはフッ化銀のみを
作用させても反応が起こらなか
ったが、フッ化銀を加えた後に
BSAを作用させると14aが得られ
た（Scheme 8a）。ここで、フッ
化銀とBSAをあらかじめ混合す
ると、19F NMR測定によりトリメ 
チルシリルフルオリドが観測で
きた（Scheme 8b）。これはカチオ
ン性銀錯体 F の生成を意味して
おり、これに対して 13aを作用さ 
ると円滑に環化反応が進行した。 
 
R1 N
F
F
AgIR2
NHR3
CF2
R2 AgSbF6 (10 mol%)
BSA (1.0 equiv)*
N
CF2
R2 AgIR
R1
H
R3
N
F
R2
R1
R3
β-Fluorine
Elimination
Amino-
metallation
13 14  32–99%
R3
R1
(CF3)2CHOH, reflux
4–6 h
β
* slow addition over 1 h
AgIF
Si R
– SiF
– HR
Scheme 7. Ag-catalyzed intramolecular defluoroamination of β,β-difluoro-o-sulfornamidostyrenes
NSiMe3
OSiMe3
BSA
No
Reaction
NHTs
Bu
AgF
(1.0 equiv)
HFIP
reflux, 1 h
No
Reaction
BSA
(1.0 equiv)
HFIP
reflux, 5 h
CF2
N
Ts
F
BuBSA*
(1.0 equiv)
reflux, 5 h
14a  81%
Scheme 8. Mechanistic studies on Ag-catalyzed cyclization
13a
* slow addition
over 2 h
(a)
N
Ts
Bu
F
13a
(1.0 equiv)
AgF
BSA
(1.0 equiv)
HFIP
reflux, 20 min
reflux, 30 minO
NSiMe3
Ag+
+ Me3SiF    92%
14a  80%
Detected by 19F NMR
–
(b)
F
これらの結果より、反応で生じるフッ化銀から BSAによって反応活性なカチオン性銀錯体 F が再
生されることを明らかにした。 
 
 
第５章  ニッケル触媒を用いた2-トリフルオロメチル -1-アルケンによるインドールのジフル
オロアリル化  
 
  前章までで、遷移金属触媒を用いた
アルケン部位での結合形成にフッ素
脱離を組み合わせることにより、C–F
結合の活性化が行えることを示した。
本手法に対して汎用性のさらなる拡
大を狙い、より困難なトリフルオロメ
チル基の C–F結合活性化に挑戦した。
すなわち、2-トリフルオロメチル-1-
アルケンから誘導される含フッ素メ
タラシクロプロパンから、求核的な金
属反応剤によりフッ素脱離とフッ素
捕捉を同時に行えば、ジフルオロアリ
ル金属  G への変換を経てカップリ
ング反応（形式的な辻–Trost反応）が
達成できると考えた（Scheme 9）。具
体的には、メタル化したインドールを
求核剤として用い、2-トリフルオロメ
チル-1-アルケンの C–F 結合活性化を
経るインドールの位置選択的ジフル
オロアリル化を行った。 
 2価ニッケル触媒とボラート存在下、
トリフルオロメチルアルケン 15 と
インドール 16 とを反応させると、3
位が選択的にジフルオロアリル化さ
れたインドール  17 が得られた
（Scheme 10a）。本反応の機構を調べ
るため、トリフルオロメチルアルケン 
15a に対して化学量論量の 0価ニッケ 
ルおよび 1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン（dppf）を作用させた。その結果、π-アリル
ニッケルではなくニッケラシクロプロパン 18a の生成が 19Fおよび 31P NMRで確認できた。この
18a を用いて、ボラートとインドールから生成する N-インドリルボラート 19a を作用させたとこ
ろ、同じジフルオロアリル化されたインドール 17a が得られた（Scheme 10b）。これらの結果は、
フッ素脱離とフッ素捕捉が同時に進行して C–F結合の切断が起こる、想定した機構と矛盾しない。
F F FR
F F
(a) Concept (Formal Tsuji–Trost reaction)
Oxidative
Addition
M
M
F
F
F
M F
m
R
M
F
F
F
F
F
M
R–m
β-Fluorine
Elimination
– mF
– M BondFormation
M
R
F
F
F F
F
(b) Reaction
cat. Ni0
N
H
F
F+ N
B
R1
R2
R2
R1
Scheme 9. Defluorinative coupling of CF3-alkenes with indoles
– BF
G
17a  73%
N
H
CF2
Ar
19a  (1.1 equiv)
Toluene, RT, 14 h
X = Et or Oi-Pr
N
BX3Li
Ni
P
P CF3
Ar
18a
Ar = p-Ac(C6H4)
(b)
(a)
CF3
+
NiCl2(dppf) (10 mol%)
LiBEt3(Oi-Pr) (2.0 equiv)
CPME, RT, 12 hN
H NH
CF2
R2R
2
R1
R1
15
(1.1 equiv)
16 17  36–96%
Scheme 10. Difluoroallylation of indoles
CPME = cyclopentyl methyl ether
この反応では、トリフルオロメチル基の C–F結合のうち一本だけを選択的に活性化することに成功
している。 
 
 
第６章 総括  
 
 本研究では、フルオロアルケン類に対して遷移金属触媒とフッ素捕捉剤を組み合わせた触媒系を
採用することにより、活性化が困難とされてきた炭素–フッ素結合を効率的に切断し変換できる、
汎用性の高い戦略を確立した。すなわち、フルオロアルケン類を用いて有機金属化合物に特有の素
反応過程を行うことで、フッ素脱離可能な含フッ素遷移金属中間体を構築し、フッ素脱離による炭
素–フッ素結合の切断を行うことで、その化学変換を達成した。さらに、触媒となる遷移金属に加
えて、フッ素と親和性の高い金属化合物を合わせて用いることにより、フッ素脱離後に生じる金属
フルオリドの配位子交換を経て、触媒が効率良く再生されることを明らかにした。これらの手法を
用いることで、1,1-ジフルオロ-1-アルケンおよび 2-トリフルオロメチル-1-アルケンに対し、ビニル
位あるいはアリル位炭素–フッ素結合の選択的かつ高効率な化学変換法を確立した。 
 
 
【発表論文リスト】 
[1] Fujita, T.; Watabe, Y.; Ichitsuka, T.; Ichikawa, J. Chem. Eur. J. 2015, 21, 13225. 
[2] Watabe, Y.; Kanazawa, K.; Fujita, T.; Ichikawa, J. Synthesis 2017, 49, 3569. 
[3] Fujita, T.; Watabe, Y.; Yamashita, S.; Tanabe, H.; Nojima, T.; Ichikawa, J. Chem. Lett. 2016, 45, 964. 
 
【参考論文】 
[1] Fujita, T.; Konno, N.; Watabe, Y.; Ichitsuka, T.; Nagaki, A.; Yoshida, J.; Ichikawa, J. J. Fluorine Chem. 
doi: 10.1016/j.jfluchem.2018.01.004 


フッ素脱離による炭素–フッ素結合活性化のための遷移金属触媒系の開発

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フッ素脱離による炭素–フッ素結合活性化のための遷移金属触媒系の開発

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