Josefa Barba Gosé

Barba Gosé, Josefa

Hemeroteca Cientifica Catalana

El control biológico del tetrayodofenolftaleinato sódico POR J. BARBA GOSÉ Este ana.J.isis tiene por objeto determinar si el mismo producto obte-nido en distintos centros industriales presenta diferencias tóxicas apre-ciables que hagan necesario controlar sistematicamente estos derivados yodados antes de lanzarlos al comercio. Las impurezas que determinan la anormal toxicidad del tetrayodo proceden tanto del proceso de su síntesis como de su descomposición por acción del aire y la lnz en el transcurso del tiempo. El tetrayodofenolftaleinato sódico se obtiene a partir del fenol y el anhidrido ftalico, halogenando la fenolftaleina que resulta y convirtién-dola luego en la sal sódica. Tal como se indica a continuación. Preparación de fenolftaleina, a partir del anhidrido ftalico y el fenol, empleando como agente de condensación el cloruro estannico, el acido sulfúrica o el cloruro de zinc. Una solución de doscientas cincuenta partes de anhidrido ftalico en doscientas partes de acido sulfúrica concentrada se mezclan con ocho-cientas partes de fenol fundicio. Se calienta la mezcla de diez a doce horas a us-rzoo. (La solución del anhidrido fta.J.ico en el acido sulfú-rica se hace en caliente, enfriando luego basta uso.) Se hierve la mezcla; calienta con agua para separar el fenol del acido ftalico; se disuelve éste en una solución caliente de sosa caustica, se acidula con acido acético, y luego, ligeramente, con acido clorhídrica. La fenolftaleína se precipita en forma de un polvo blanco amari-llento, que se cristaliza en alcohol caliente. Para obtener de éste el a tetrayodofenolftaleína se pueden seguir distintos procedimientos : (a) se trata directamente una solución alcalina de fenolftaleína con una solu-ción de yodo en yoduro potasico, o de cloruro de yodo en acido clorhí-drico; (ó) por acción del cloruro de yodo sobre una solución de fenolfta-leína en acido acético. (En la industria se usan estos diversos procedi-mientos según los laboratorios que lo preparau.) Este cornpuesto tiene como sinónimos los nombres de Nosophen- y Yodophen. Es un polvo insoluble en agua de color castaño, que funde a 255o, desprendiéndose vapores de yodo. La sal sódica de este compuesto es el tetrayodofenolftaleinato sódico. Se presenta cristalizado en prisrnas de color azul palido, que, mirados al microscopio, son practicarnente incoloros. Se disuelve facilrnente en el agua y en el alcohol, dando soluciones de color azul-rnorado. Esta coloración se intensifica calentando, volviendo a su color primitiva al enfriarse. La acción de la luz y de los rayos solares actuando directa-mente decolorau la solución, debido a que se altera el compuesto por oxidación. Este compuesto fué incorporada entre los productos farmacéuticos en I923, cuando, después de diversos ensayos y tentativas, se adoptó como una de las mejores substancias para hacer radiológicamente asequi-ble la vejiga biliar. Los ensayos para el uso de esta substancia tienen su antecedente en los trabajos de Abel y Rowntree en el año IgiO, quienes experimenta-rou la acción de ciertos preparades ftaleínicos y su electividad de eli-minación por la bilis, pensando emrlearlos para estudiar la capacidad funcional del hígado. Estos trabajos fueron los que sugirieron a Graham, Cole y Copher la idea de que buscando un compuesto fenolftaleinado de peso atómico elevado, tales como los de yodo o de bromo, fuera posible obtener una bilis opaca a los rayos X, y con ello la imagen radiológica de la vcjiga biliar. Los trabajos empezaron en I923, y la substancia empleada fué el tetrayodofenolftaleinato sódico por via endovenosa, pero en los primeros ensayos, esta substancia dió resultades poco satisfactorios, ya que, a causa de la toxicidad de la misma, se registraren algunos resultades funestos. Siendo debida esta anormal y peligrosa toxicidad a impurezas de tetrayodo, se logró obtener esta substancia en mejores condiciones de pureza (1924), siendo entonces los resultados de los ensayos satisfactorios. Paralelamente a las investigaciones con los derivados yodados, se experimentaran los efectos de los derivados ftaleínicos bromados, y en el mes de enero de 1925, Whitaker y Milliken, en el Sur. Gynec. and Obs., publicaran un trabajo en el que ponen de manifiesto cómo se pueden obtener los mismos efectos radiológicos con los preparados de yodo que con los de bromo, aun empleando aquéllos en mucha menor cantidad. La toxicidad de ambas series de derivados bromados y yodados, por kilogramo de animal es aproximadamente la misma, pero bastando para obtener los mismos efectos de opacidad radiológica la mitad de la dosis de derivados yodados, el efecto tóxico queda reducido a una mitad. Es característica del fenolftaleinato sódico que, ademas de ser ex-cretada por el hígado en cantidad suficiente para poder obtener buenas imagenes vesiculares, es excretada, también, por el riñón, pudiendo ser reconocido colorimétricamente en la orina después de alcalinizarla. Tienen ademas la ventaja los derivados de yodo de ser el peso atómico de éste superior a 126'92, y el de bromo, a 79'95, debiendo te-nerse en cuenta que la opacidad radiológica esta en razón directa del peso atómico de los ~lementos. Establecida ya la eficacia y excelencia de esta droga para la radio-grafía de la vejiga biliar, los únicos escollos estan (a) en las dosis (admi-nistrar Jas adecuadas) (b) y en las impurezas (analizar la toxicidad que, debido a cuerpos extraños, puede ser anormal y excesiva). a) Administrada esta substancia endovenosamente, el perro tolera dosis hasta de o'2 gr. por kilogramo de animal. En el hombre puede considerarse un promedio prudente el de o'I gr. por kilogramo de peso. En ratones es difícil apreciar la dosis tolerada, ya que no pueden observarse bien los efectos tóxicos y no mortales, pero un promedio de mínima dosis mortal esta entre 0'35 y 0'40 gr. por kilogramo de peso. b) En lo que se refiere a la pureza en función de la toxicidad, pueden verse las curvas obtenidàs ensayando muestras mandadas por los laboratorios ingleses Allen & Hanburys, Martindale, British Drug Houses, Boots, Burroughs Wellcome, Southall y Evans. El procedimiento empleado para estos ensayos es el mismo que em-plean para analizar la toxicidad de los salvarsanes en el «Medica! Research Councili de la Gran Bretaña. El animal de experiencia es el ratón, a los cuales se les inyecta la solución de la droga en la vena de la cola, según la técnica y detalles in-dicados a continuación. I. Preparacwn de la disoluci6n. - La solución de la droga se hace en agua recientemente destilada en condensador de vidrio (recientemente destilada, a fin de que no pululen microorganismos) (condensador de vidrio para evitar vestigios de metal). La solución se prepara de nuevo cada veinticuatro horas, porque se altera en contacto del aire, procu-rando, ademas, que durante la experiencia, el frasco que contiene la subs-tancia esté protegido de la luz solar directa. II. La jeringa para inyección es conveniente sea toda de vidrio, como las empleadas para tuberculina, de capacidad total de I cm a, dividida en décimas y centésimas. La aguja debe ser fina, como las usadas en odon tología. III. Los ratones mas adecuados son los que oscilan de peso entre I5 y 25 gr. y de colores claros, para que sea posible distinguir bien las venas de la cola. Los ratones se guardan en cajas de tamaño suficiente, para que no estén aglomerados. Durante las veinticuatro horas anteriores a la inyec-ción no se les da alimento. Siguiendo la operación con algunos detalles, procedemos primero a pesar el ratón, tomando nota de él; luego tomamos nota de algún ca-racter aparente del p.nimal (color, por ejemplo). Seguidamente se mete el ratón en un cilindro de cartón que, para ratones de peso entre I5 a 25 gr., debe tener unas dimensiones de 8 cm. de largo por 3 de diametro. Se tapa con un pedazo de algodón en rama el extremo que corresponde a la cabeza, y con un tapón con una muesca, para que salga y quede libre la cola, el otro extremo. Este cilindro conteniendo el ratón se sujeta verticalmente a un sopor-te, de manera que la cola quede sumergida en una vasija conteniendo agua caliente a 50o (esta temperatura puede mantenerse constante en virtud de unas lamparas eléctricas adecuadas) duran te un tiempo de unos dos minutos. Luego se coloca en las pinzas de otro soporte en posición algo in-clinada, según sea la mas cómoda para el operador. Se da la inyección, dejando inmediatamente el ratón libre en una jaula con comida. Se pueden poner varios ratones inyectados con iguales dosis en la misma jaula. Se anota para cada ratqn la dosis administrada y el volumen de li-quido inyectado. Se observan las jaulas, para ver los efectos, a las cinco horas de la inyección, a las veinticuatro, a las cuarenta y ocho y a las setenta y dos, anotando cada vez los que se encuentran muertos. Mas tarde de setenta y dos horas ya no hay variación en la morta-lidc~.d, como se puede ver en la grafica que representa la mortalidad en relación con el tiempo. Teniendo en cuenta que las curvas de toxicidad son tanto mas representativas y aproximadas a la verdad cuanto mayor es el nú-mero de elementos con los que tenemos los promedios, para cada dosis empleamos treinta ratoncs, y en cada muestra ensayamos un mi-nimo de cuatro dosis, lo que representa dento veinte ratones para cada ensayo. Como éste que hacemos es un ensayo comparativa, tomamos como punto de referencia para ver las variaciones la dosis que corresponde al 50 por 100 de mortalidad. Encontrando como resultades los siguientes números: Miligramos por 20 gs. peso ratón Allen & Hanburys. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7' z Martindale....... . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6'7 Bri tish Drug Ho uses . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5' z Boots....................................... 6'5 Burroughs Wellcome.... . ..................... 5'9 Southall. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7' 1 Evans... .................................... 5'7 Como consecuencias de estos resultaqos vemos q_ue el promedio de do-sis 50 por 100 mortal es 6'3, la desviación standard es'\ /I:.d2 cr = o'83,<11 · V n o sea que las dosis usando la fórmula establecida para ver si las diferen-. . . • . ( X¡ -Xa > )(2) . ctas son s1gmhcat1vas V 2 - 2- = < 3 aplicada para los valores ex-cr1 X cr1 traños de la serie de dosis, encontraremos, según el concepte biológico, si la diferencia entre ellos es digna de ser apreciada o no. En nuestro experimento, el valor hallado a la anterior relación es inferior a 3, lo cual indicaria, según aquélla y en general, que la diferencia no es significa-tiva; pero, no obstante, si tenemos en cuenta que la forma de las curvas obtenidas es casi vertical en su parte media y, por lo tanto, que dosis muy próximas ocasionan notable diferencia en la mortalidad, cabe, en este ca;,o concreto, tomar en consideración la diferencia, aunque sea pequeña. Como complemento a estas observaciones de toxicidad, desde el punto de vista del éxito letal, hemos realizado en el Instituta de Fi-siologia de Barcelona varias observaciones en perros, a fin de estudiar los trastornes y modificaciones producidas por dosis submortales de te-tra yodofenolftaleína. (l) J. H. Burn, Methods of Biological assays, pag. 117. <2> Id., pag. 121. 330 Efectos circulatorios y respiratorios de la inyección de la solución de tetrayodofenolftaleinato sódico a 10 por 100, isoto-nizada con cloruro sódico. Entre los fenómenos circulatorios y la respuesta respiratoria puede observarse una relativa independencia. La vasodila-tación precede algunos segundos a la disnea, y ésta puede cesar independientemente de la regularización de la presión arte-rial, y en ocasiones, a pesar de descender todavía la presión. Las conclusiones provisionales que pueden deducirse de los cinco experimentos realizados son las siguientes: A dosis de 2 a 5 gr. en perros de pesos entre II y IJ kilos, se observa: Vasodilatación gradual y sostenida, acompañada algunas veces de taquicardia : aumento de amrlitud respiratoria, con aumento de fre-cuencia de tipo bulbar, hasta llegar a veces a la disnea asfíctica : modi-ficaciones de la coagulabilidad sanguínea, con retardo del tiempo de coa-gulación y del tiempo de retracción del coagulo. En las inyPcciones practicadas con soluciones de tetrayodo isotoni-zadas con CINa, los efectos observados h,m sido los mismos. 331 Pharmacological Laboratory de la Ph. Soc. of Gr. Bri-tain. Profesor J. H . Burn. 

El control biológico del tetrayodofenolftaleinato sódico

http://revistes.iec.cat/index.php/IF/article/download/136725/135449

El control biológico del tetrayodofenolftaleinato sódico

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Hemeroteca Cientifica Catalana