Az amin oxidázok és a NADPH-oxidáz szerepe az ér- és neuronkárosodások kialakulásában (patomechanizmus és gyógyszeres befolyásolás) = Amine-oxidases and NADPH-oxidase-studies on their contribution to vascular and neuronal damages (pathomechanism and drug targets)

Abstract

A selegilinnek és N-proragyl származékainak (dezmetil-deprenyl, deprenyl-N-oxid) neuroprotektív hatását tanulmányoztuk A-2058 melanóma sejtkultúrán. A sejtkárosodást BSO toxinnal váltottuk ki, mely gátolja a glutation szintézisét, valamint csökkenti az élősejtek számát és a sejt mitózist, miközben növeli az apoptotikus indexet. A selegiline és metabolitjai csökkentik a sejt veszteséget és az apoptotikus indexet. A leghatásosabb antiapoptotikus hatású vegyületnek a dezmetil-deprenyl bizonyult, míg a deprenyl-N-oxid kontroll szinten stabilizálta az élősejtek arányát, növelve a mitotikus indexet a kontrollhoz viszonyítva. A deprenyl-N-oxid ígéretes neuroprotektív vegyületnek tűnik. A selegiline ’first pass’ metabolizmusa jelentős. Jó hatásfokú, tolerálható parenterális út kimunkálása növelhetné a vegyület antidepresszív hatását „sajtreakció” nélkül. A selegiline növelte a magas zsírtartalmú tápon tartott patkányok teljes scavanger kapacitását és kivédte a máj elzsírosodását. Az SSAO enzim exogén szubsztrátja a benzilamin, gátolja az inzulinrezisztencia kialakulását és a glukóz-toleranciát. Az elhízásos és diabéteszes rágcsálómodelleken kapott eredményeink megerősítették az SSAO enzim szubsztrátjának, az orálisan adagolt benzilaminnak a kedvező hatását a szénhidrát- és zsíranyagcserére. A kezelés nem rontotta, inkább javította a nitrogén-monoxid hasznosíthatóságát az aortában. | The neuroprotective effect of selegiline and its N-propargyl derivatives (desmethyl-deprenyl, deprenyl-N-oxide) has been investigated on A-2058 melanoma cell culture. Cell damage was induced by BSO toxicity. BSO inhibits glutation synthesis, decreases viable cell number and mitotic rate, while increased the apoptotic index. Selegiline with its metabolites decreased cell loss and the apoptotic ratio. Desmethyl-deprenyl was the most effective compound decreasing apoptotic activity, while deprenyl-N-oxide stabilized cell number on control level and increased the ratio of mitotic cells above the serum deprived control. Desmethyl-deprenyl supposed to be promising neuroprotective agent. Selegiline has a high rate of ‘first pass’ metabolism. An efficient route of parenteral administration could establish antidepressive activity, without “cheese reaction”. Selegiline treatment of rats kept on high fat diet increased total scavenger capacity and decreased fat content of rat liver. Our results have confirmed the insulinomimetic effect of oral treatment with benzylamine, exogenous substrate of SSAO, using various rodent models of diabetes and obesity. The treatment also improved the bioavailability of nitric oxide in the aorta. Based on these results, further studies on the effect of SSAO substrate amines on carbohydrate and lipid metabolism is reasonable, especially as insulin resistance, obesity and their vascular complications are major health problems