Ban, Norimitsu

バン, ノリミツ

伴, 紀充

KeiO Academic Resource Archive

論文審査の要旨及び担当者 
 
報 告 番 号 氏 名 甲 乙 第     号 
（ 論 文 審 査 の 要 旨 ） 
論文題名：Neuroprotective role of retinal SIRT3 against acute photo-stress 
     （網膜におけるSIRT3の急性光障害に対する神経保護効果） 
 
 
 サーチュイン（SIRT）はNAD依存性脱アセチル化酵素であり、SIRT3はミトコンドリ
アに局在し、代謝調節および活性酸素（reactive oxygen species: ROS）の抑制に重要な働
きを有している。本研究ではSIRT3ノックアウト（KO）マウスおよび視細胞由来の661W
細胞によるSIRT3ノックダウンモデルを用いて、網膜におけるSIRT3の機能について解析
を行った。急性光障害モデルにおいてSIRT3KOマウス網膜は野生型と比較して有意な
ROSの上昇を認め、また網膜厚の減少および網膜機能の低下を認めた。また、SOD2の脱
アセチル化の減少とそれに伴うSOD2活性低下によるROSの上昇がそのメカニズムのひと
つであると考えられた。 
 審査ではまずSIRT3ノックダウンモデルにおいて、SOD2のアセチル化の程度（約3倍）
とSOD2活性低下（約10%の低下）の割合が不均衡ではないかと問われた。SOD2はSIRT3
による脱アセチル化により活性化されるが、脱アセチル化されていない状態でも活性を
有しており、過去の報告を参考にすると今回のSOD2のアセチル化と活性低下の程度は妥
当であると考えられると回答された。また、SOD2の活性低下の割合を考慮した場合、
SOD2の活性低下のみで光照射後のSIRT3KOマウスの表現型を十分に説明できないのでは
ないかと問われた。SIRT3の脱アセチル化ターゲットは確認されているものだけでも多数
あり、Idh2をはじめSOD2以外のROS制御因子も既に同定されている。ROS抑制剤により
急性光障害による細胞死が有意に抑制される事からROSが細胞死における中心メカニズ
ムであると考えられるが、SOD2によるROSの抑制以外にもSIRT3の脱アセチル化のター
ゲットがROSを抑制している可能性があると回答された。さらに、SIRT3以外の他のサー
チュインとの関連に関して、SIRT3KOマウスにおいて他のサーチュインが機能を補完し
ている可能性について問われた。過去に661W細胞でSIRT3,5を同時にノックダウンした
場合SIRT3単独ノックダウンよりも細胞生存率が下がることが報告されており、お互いに
機能を補完していている可能性はあると回答された。最後に、研究全体のデザインの問
題点として、本来増殖しない神経細胞の細胞死の検討を増殖能力のある不死化細胞株を
用いて行うことの限界が指摘された。この点に関しては、網膜視細胞のプライマリーカ
ルチャー等を行うことを今後の課題として検討したい旨が回答された。 
 以上、本研究は検討すべき課題を残しているものの、SIRT3がSOD2の脱アセチル化に
よるROSの制御により網膜神経保護機能を有することを明らかにした点において、有意
義な研究であると評価された。 
論文審査担当者   主 査 眼科学 坪 田 一 男 
    解剖学 仲 嶋 一 範 内科学 伊 藤   裕 
    薬理学 安 井 正 人 
学力確認担当者： 審査委員長：仲嶋 一範 
 試問日：平成３０年 １月１２日 
伴  紀 充 


Momaku ni okeru SIRT3 no kyusei hikari shogai ni taisuru shinkei hogo koka

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Momaku ni okeru SIRT3 no kyusei hikari shogai ni taisuru shinkei hogo koka

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