Új mechanizmusok az angiotenzin II élettani hatásainak szabályozásában = Novel mechanisms in the regulation of the physiological actions of angiotensin II
Az AT1 angiotenzin receptor (AT1R) egy Gq-fehérjéhez kapcsolt receptor, mely angiotenzin II (AngII) hatására a sejtekben Ca2+-jelet hoz létre. Kísérleteinkben kimutattuk, hogy az AT1R és más Gq-kapcsolt receptorok jelátviteli folyamata során keletkező diacil-glicerinből a sejtekben 2-arachidonoil-glicerin (2-AG) keletkezik, mely CB1 kannabinoid receptorok parakrin aktivációját hozhatja létre. Kimutattuk e mechanizmus jelentőségét az AngII vazokonstriktor hatásának szabályozásában, és felvetettük szerepét az AngII centrális vérnyomásemelő és gyomorvédő hatásának létrehozásában. Leírtuk, hogy az AngII mellékvesekéreg glomerulosa sejtekben fokozza a neurotrofinok családjába tartozó agyi eredetű növekedési faktor (BDNF) expresszióját. BRET módszeren alapuló bioszenzorok segítségével kimutattuk, hogy AngII hatására az endoplazmatikus retikulumban és a transz-Golgi-hálózatban is létrejöhet a Ras kis G-fehérje aktiválódása; valamint azt, hogy AngII hatására megváltozik az AT1R membrán mikrodoménekben való elhelyezkedése. Kimutattuk, hogy Ca2+-mobilizáló agonistával serkentett HEK293T sejtekben a Ca2+-válasszal párhuzamosan Mg2+-jel jön létre. Leírtuk e Mg2+-jel, valamint a p38 MAP-kináz és egy új típusú (novel) protein-kináz C enzim szerepét a mitokondriális Ca2+-felvétel és a mellékvesekéreg aldoszteron-termelésének szabályozásában. Eredményeink hozzájárulnak a magasvérnyomás és más keringési betegségek terápiájában fontos célpontot jelentő AT1R működésének jobb megértéséhez. | Angiotensin II (AngII) exerts its main biological effects via the AT1 angiotensin receptor (AT1R), which is coupled to Gq protein, and produces Ca2+ signal generation after stimulation. We have demonstrated that activation of AT1R and other Gq-coupled receptors leads to the generation of 2-arachidonoylglycerol (2-AG) from diacylglcycerol, formed during the signaling process, and 2-AG can cause paracrine activation of CB1 cannabinoid receptors. Our data show that this mechanism modulates the vasoconstrictor action of AngII, and suggest its role in the central hypertensive and gastroprotective effects of AngII. We have reported that AngII can stimulate the expression of brain-dervied neurtropic factor (BDNF), a major neurotrophin, in adrenal glomerulosa cells. We have demonstrated using BRET-based biosensors that AngII induces the activation of Ras small G protein in the endoplasmic reticulum and the trans-Golgi network, and alters the localization of AT1R in membrane microdomains. We have described that in HEK293T cells Ca2+-mobilizing agonists produce Mg2+ signal, parallel with the Ca2+ signal generation; and we have demonstrated the roles of the Mg2+ signal, p38 MAP kinase and a novel protein kinase C in the regulation of the mitochondrial Ca2+ uptake and aldosterone production of adrenal glomerulosa cells. Our results facilitate better understanding of the function of AT1R, which is a main target in the therapy of hypertension and other cardiovascular diseases
