Antiandrogén kardenolid analógok szintézise és biológiai hatásvizsgálata = Synthesis and biological effect investigations of antiandrogen cardenolide analogues
A 17?-hidroxiláz-C17,20-liáz (P45017?) az androgén bioszintézis kulcsenzime, amely a 21 szénatomos szteroidok esetén mind a 17?-hidroxilezést, mind pedig a C17?C20 kötés hasítását katalizálja. Ezen enzim gátlása az androgének szintézisét korai fázisban gátolja, így a prosztatarák kezelésében hasznos lehet. Új 17?-dihidrooxazinil-szteroidokat állítottunk elő. Ezen vegyületek gátló hatását in vitro radioinkubációs technikával, patkányhere-C17,20-liáz enzimen végeztük. Egyes 17?-(2-oxazolidon-5-il)-androszt-4-én-3-on származékok hatásos inhibítornak bizonyultak. A D-gyűrűhöz kondenzált, ösztránvázas dioxafoszforinánok és oxazafoszforinánok epimerjeit szintetizáltuk; térszerkezetüket és jellemző konformációjukat NMR-es és számításos kémiai módszerekkel határoztuk meg. Alkenil-fenilhidrazonok Lewis-sav-katalizálta 1,3-dipoláris cikloaddíciós reakciójával androszt-5-én-kondenzált arilpirazolinokhoz jutottunk. A pirazolinok proliferációgátló hatását három humán ráksejtvonalon vizsgáltuk. Egy származék a ciszplatinnál is hatékonyabb citotoxicitást mutatott. | 17?-Hydroxylase-C17,20-lyase (P45017?) is a key enzyme regulating the androgen biosynthetic pathway, catalyzing both 17?-hydroxylation and cleavage of the C17?C20 bond of 21-carbon steroids. Inhibition of this enzyme can block androgen synthesis at an early stage, and may therefore be useful in the treatment of prostatic carcinoma. New 17?-dihydrooxazinyl steroids were synthetized. The inhibitory effects of these compounds on rat testicular C17,20-lyase were investigated with an in vitro radioincubation technique. Some 17?-(2-oxazolidon-5-yl)-androst-4-en-3-one derivatives were found to be potent inhibitors for this enzime. D-ring-fused dioxaphosphorinanes and oxazaphosphorinanes in the estrone series were synthetized as epimeric pairs and investigated by NMR and computational methods in order to determine their stereostructures and predominant conformations. Lewis acid induced intramolecular 1,3-dipolar cycloadditions of alkenyl phenylhydrazones were carried out to furnish androst-5-ene-fused arylpyrazolines. The antiproliferative activities of the pyrazoline derivatives were tested in vitro on three malignant human cell lines. One of the derivatives displayed higher cytotoxic activity, than cisplatin
