Gyulladásos és neuropátiás fájdalom farmakológiai befolyásolása primér szenzoros neuronokon ható szerekkel = Pharmacological modulation of inflammatory and neuropathic pain by agents acting on primary sensory neurones

Abstract

A kapszaicin-érzékeny, VR1/TRPV1 receptort expresszáló primér szenzoros neuronok afferens működésükön kívül lokális és szisztémás efferens funkciókkal is rendelkeznek. A belőlük felszabaduló calcitonin gén-rokon peptid (CGRP) és tachykininek (pl. P-anyag) neurogén gyulladást váltanak ki az innervációs területen, míg a szomatosztatin gyulladásgátló és antinociceptív hatásokkal rendelkezik az sst4 receptorokon keresztül. Ezen neuronok jelentős szerepet játszanak gyulladásos (ízületi, légúti) és neuropátiás állapotok patomechanizmusában. A neurogén gyulladás és a neuropátiás fájdalom kezelésére jelenleg nincs megfelelő terápiás lehetőség. Kísérleteinkben a TRPV1 kapszaicin receptor, az sst4 szomatosztatin receptor, a hipofízis adenilát cikláz aktiváló polipeptid (PACAP-38), valamint az endomorphin-1 szerepét és ezeken ható vegyületek hatásait vizsgáltuk különféle akut és krónikus gyulladás, valamint neuropátia modellekben. Bár bizonyos gyulladásos folyamatokban a TRPV1, a neurokinin és CGRP receptorok blokkolása, valamint a PACAP és az endomorphin-1 anti-inflammációs és anti-nociceptív hatásokat fejtett ki, az sst4 receptor bizonyult minden modellünkben a legígéretesebb célpontnak. Eredményeink alapján ezen az érzőideg végződéseken és gyulladásos sejteken egyaránt expresszálódó receptoron ható stabil, per os is hatékony szelektív agonisták egy teljesen új hatásmechanizmusú gyulladáscsökkentő és fájdalomcsillapító gyógyszercsoport kifejlesztésére adhatnak lehetőséget. | Capsaicin-sensitive, VR1/TRPV1 receptor-expressing primary sensory neurons have local and systemic efferent functions besides their afferent role. Calcitonin gene-related peptide and tachykinins (e.g. substance P) induce neurogenic inflammation in the innervated area, somatostatin exerts anti-inflammatory and anti-nociceptive actions via sst4 receptor activation. Therefore, these neurons play an important role in the pathological mechanisms of several inflammatory (arthritis, asthma) and neuropathic conditions. At present there is no appropriate pharmacological treatment for the neurogenic component of inflammatory reactions and neuropathic pain. In the present series of experiments the roles of TRPV1 capsaicin receptors, sst4 somatostatin receptors, the effects of pituitary adenylate-cyclase activating polypeptide (PACAP-38) and endomorphin-1 as well as agents acting at these targets were investigated in different acute and chronic inflammation and neuropathy models. Although in certain inflammatory processes the blockade of TRPV1, neurokinin and CGRP receptors, and also PACAP and endomorphin-1 exerted anti-inflammatory and anti-nociceptive actions, the sst4 receptor proved to be the most promising target. On the basis of our results stable, orally active, selective sst4 agonist acting on both sensory nerve terminals and several inflammatory and immune cells could provide perspectives for the development of a completely novel type of anti-inflammatory and analgesic drugs