A T-sejt aktiváció/celluláris immunválasz szabályozása: membrán mikrodomén-függő immunmoduláció és az ösztrogén közvetített nem-genomiális hormonális hatások vizsgálata = Regulation of the T-cell mediated immune response: investigation of membrane microdomain-dependent immunomodulation and estrogen-mediated nongenomial hormonal effects

Abstract

A T49696 OTKA projekt (3 év) támogatásával elért főbb eredmények: Kimutattuk, hogy a sejtmembrán "tutajok" szfingolipid és koleszterin alkotóelemei fontos szabályozói a T sejtek aktiváció/sejthalál egyensúlyának, valamint a polarizált helper T sejtek válaszképességének. Megmutattuk ezen folyamatokban a ceramidok, a Kv és Cav ioncsatornák alapvető szerepét is. Az általunk leírt szignálintegrációs modell újabb immunmodulációs lehetőségeket kínál. Kimutattuk, hogy az ösztrogén steroid hormonok gyors, nem-genomiális jeleket indukálnak T és B limfocitákon (foszforiláció, szelektív kalcium szignál, stb.), egy még nem azonosított membránreceptoron keresztül, és fokozzák a T sejt-függő, antigén-indukált ellenanyagtermelést. Eredményeink elősegíthetik az ösztrogénszint és egyes autoimmunbetegségek közötti összefüggések hátterének mélyebb megértését. Új, koleszterin-specifikus IgG monoklonális ellenanyagokat (AC1, AC8) állítottunk elő, melyeknek megmutattuk celluláris-koleszterin diagnosztikai célokra történő alkalmazhatóságát. Ezen ellenanyagok képesek a HIV-infekció/ termelés gátlására monocita-makrofág és T sejteken in vitro, elsősorban a célsejtek plazmamembránjának (lipid tutajok, HIV receptorok) molekuláris átrendezése révén. A projekt eredményeit felhasználva 2 PhD tudományos fokozat született; 6 referált tudományos közlemény nemzetközi folyóiratban; 4 új kongresszusi absztrakt, melyekből folyamatos a publikálás (3 publikáció-kész közlemény) | Main results of the project T49696 supported by OTKA (3 years): We have shown that two lipid constituents of rafts (sphingolipids or cholesterol) are critical in regulating the balance of activation/cell death signaling in T cells or the functional responses of polarized Th1 or Th2 cells. Specific, important contribution of ceramides, Kv and Cav ion channels was also shown in these processes, offering new possibilites of immunomodulation. Rapid, non-genomial signals (selective phosphorylation and Ca2+ signals or NFκB nuclear translocation) of estrogen steroid hormones have been shown in both T and B lymphocytes, that may be partly responsible for augmentation of the T-dependent humoral immune response observed in in vivo mice studies. These effects, mediated by a yet unidentified E2 membrane receptor, may help us to reveal and understand the relationship between estrogen levels and several autoimmune diseases. We generated novel cholesterol-specific IgG antibodies (AC1 and AC8), that may serve as diagnostic markers of clustered cholesterol (cell-free or cellular). As one of their most intriguing biological activity - inhibition of HIV entry/production in vitro - has been elucidated and shown that the major mechanism of action is remodeling of the target cells' plasma membrane (rafts and HIV receptors). 2 PhD degrees were received based on these results; 6 reviewed research articles; 4 new Congress Abstracts (publication is continuous: 3 publication-ready manuscripts