A kálcium ionokhoz kötött jelátviteli mechanizmusok molekuláris biológiai vizsgálatai cukorbetegségben = The molecular biology of calcium ion mediated signal transduction in diabetes mellitus
Élesztőn végzett kísérletekben, hexóz transzportban és foszforilációban deficiens törzseken bizonyítottuk, hogy a glükóz ill. galaktóz által kiváltott citoszól Ca-tranziens függ a glükóz ill. galaktóz érzékelésétől, sejtbe történő felvételétől és foszforilációjától (Mol Microbiol. 2002 44:1299-308.) Felfedeztük, hogy egy a glükóz foszforilációjára képtelen mutáns sejtvonal jelentős mennyiségű molekuláris glükózt akkumulál (Eukaryot Cell. 2003 2:534-41.). A folyamat az N-kapcsolt glükozilációhóz köthető. Megállapítottuk, hogy a szekretoros rendszerben felhalmozódott glükóz erősen károsítja azt. Jurkat sejteken azt találtuk, hogy emelkedő környezeti glükóz szintek hatására emelkedik a bazális kálcium szint (Immunol Lett. 2002 82:159-64.). Csökken viszont a fiziológiás stimulusokra adott válaszképesség. Felfedeztük, hogy a Ca2+ homeosztázis korábban leírt rendellenességét amit a foszfoglükomutáz enzim csökkent funkciója okoz kompenzálni lehet, ha a két cukorfoszfát közötti egyensúlyt helyreállítjuk (J Biol Chem. 2002 277:45751-8.). Felfedeztük, hogy glükóz-1-P relatív megemelkedése miatti fokozott Ca2+ akkumuláció és jelátviteli zavarok a vakuólumok membránjában elhelyezkedő PMC1 Ca2+ -ATPáz fokozott teljesítménye révén valósulnak meg (J Biol Chem. 2004 279(37):38495-502.). Az un. ''unfolded protein response'' fokozódott a csökkent PGM aktivitással bíró törzsben. Li+ kezeléssel a fenti fenotípusokat reprodukálni tudtuk (Am J Physiol Cell Physiol. 2005 289:C58-67.) | We found that a mutant strains lacking the known hexose transporters, or unable to phosphorylate glucose were unable to TECC response when exposed to glucose (Mol Microbiol. 2002 44:1299-308.). Results indicate that hexose uptake and phosphorylation are required to trigger the hexose-induced TECC response. We described that a glucose-phosphorylation nul mutant contained 225-fold more intracellular glucose than normal (Eukaryot Cell. 2003 2:534-41.). Inhibition of the synthesis or the trimming of the core oligosaccharide, or addition of glucose residues reduced the accumulation of glucose. The glucose accumulation results in increased non-enzymic glycation. We investigated the effect of hyperglycemia on Jurkat cells. Hyperglycemic conditions caused elevation of basal cytosolic calcium level and reduced calcium signal (Immunol Lett. 2002 82:159-64.). We also found a strong link between intracellular hexose-P levels and Ca2+ homeostasis-signaling. Briefly, the elevation of Glc-1-P results in increased Ca2+ accumulation, but balancing the Glc-1-P and Glc-6-P levels results in suppresion of the Ca(2+)-related phenotypes (J Biol Chem. 2002 277:45751-8.). Furthermore, elevated Glc-1-P acted through the PMC1 Ca2+ -ATPase, and the imbalance of Ca2+ compartmentalisation resulted in increased unfolded protein response (J Biol Chem. 2004 279(37):38495-502.). Li+ treatment mimicked the above Ca2+ related phenotypes (Am J Physiol Cell Physiol. 2005 289:C58-67.)
