Epidemiologic investigation of the value of human papillomavirus (HPV) testing and genotyping in cervical cancer screening in Canada

Abstract

Papanicolaou (Pap) cytology-based cervical cancer screening was introduced in Canada decades ago, and has since led to substantial reductions in cervical cancer incidence and mortality rates. These rates have leveled off over the past decade, however, indicating that further gains under this screening paradigm are unlikely. The low sensitivity of Pap cytology, alongside costly infrastructure and personnel requirements needed to maintain effective cytology-based cervical screening programs, have also remained important limitations associated with this ongoing screening strategy. The understanding that virtually all cervical cancers are caused by persistent infection with oncogenic genotypes of human papillomavirus (HPV), referred to as high-risk HPV (HR-HPV), has led to major advances in cervical cancer prevention, and a renewed focus on maximizing the effectiveness and efficiency of screening strategies in Canada and elsewhere.The overall aim of this doctoral research was to examine the clinical value of HR-HPV testing and genotyping among women undergoing routine primary cervical cancer screening in Canada. Data from the Canadian Cervical Cancer Screening Trial (CCCaST; n=10,154) were used to accomplish the following objectives: (i) evaluate the short-term (up to 36 months) ability of HPV DNA testing and Pap testing (individually and jointly) to detect high-grade cervical lesions and cervical cancer; (ii) assess the long-term (up to 120 months) prognostic value of HPV DNA testing and Pap testing (individually and jointly) to detect high-grade cervical lesions and cervical cancer; (iii) examine to what extent the separate detection of HPV genotypes in cervical samples provides additional risk stratification for detecting high-grade cervical lesions and cervical cancer among HPV+ women.Within this dissertation, the predictive abilities of enrollment HR-HPV testing (to include genotyping) and Pap cytology results to detect CIN2+ were assessed and compared using the Kaplan-Meier method, the log-rank test, and multivariable Cox proportional hazards (PH) regression during each of two follow-up periods (protocol-defined and extended). A flexible generalization of the Cox PH model allowed for simultaneous testing of the following important assumptions imposed a priori by a conventional Cox PH model: proportionality of hazards (PH assumption), and linearity of the relationship between continuous predictors and the logarithm of the hazard (linearity assumption). If one or both of these assumptions were rejected, non-proportional (i.e., time-dependent (TD)) and/or non-linear (NL) covariate effects were modeled. The performance of various HR-HPV and Pap cytology screening strategies to triage HR-HPV+ women to colposcopy were also compared.Work within this dissertation indicates that cervical cancer screening incorporating HR-HPV testing for women aged ≥30 years may allow for greater disease detection than cytology-based screening, and permit safe extensions of screening intervals. HR-HPV genotype-specific testing could provide further improvement in the positive predictive value of such screening. Primary HR-HPV testing also provided a similar or greater level of reassurance against disease risks as currently recommended screening strategies. Concerns surrounding primary HR-HPV screening (namely, its reduced specificity) may be effectively mitigated via triage of HR-HPV+ women to colposcopy and further follow-up. Finally, due to violations of the PH assumption, conventional Cox PH model estimates considerably underestimated adjusted hazard ratios associated with positive HR-HPV testing results, either alone or in conjunction with cytology results, early on in the follow-up periods.Le dépistage du cancer du col de l’utérus par analyse de frottis cytologique ou test de Papanicolaou, communément appelé test Pap, a été introduit au Canada il y a de cela plusieurs décennies. Cette mesure a permis de réduire de façon considérable tant le taux d’incidence que le taux de mortalité de ce cancer. Ces taux se sont toutefois stabilisés au cours des dernières années; des gains importants reliés à ce type de dépistage sont donc peu probables. La faible sensibilité du test Pap de même que les coûts élevés des infrastructures et du personnel nécessaires au maintien de ce programme demeurent des limites bien réelles. Depuis que l’on sait que tous les cancers du col sont causés par une infection au virus du papillome humain (VPH) de type oncogène, des avancées spectaculaires ont été réalisées en matière de prévention, à un point tel que l’utilité et l’efficacité des stratégies déjà en place au Canada et ailleurs dans le monde sont maintenant remises en question.L’objectif général de la présente recherche doctorale est de déterminer la valeur clinique du test de détection de VPH oncogène chez des femmes canadiennes testées pour le cancer du col de l’utérus de façon régulière. Les données provenant de l’étude Canadian Cervical Cancer Screening Trial (CCCaST; n = 10,154) ont été utilisées afin de répondre aux objectifs suivants : 1) évaluer au cours d’une période de 36 mois les habiletés du test VPH et du test Pap (de façon séparée et conjointe) à détecter les néoplasies cervicales intraépithéliales (CIN) de haut grade et le cancer du col; 2) déterminer la valeur pronostique du test VPH et du test Pap (de façon séparée et conjointe) pour détecter les CIN de haut grade et le cancer du col sur une période de 120 mois; 3) examiner dans quelle mesure la détection de différents types de VPH pourrait améliorer la stratification des risques pour la détection des CIN de haut grade et du cancer du col chez les femmes dont le test VPH est positif.Dans cette thèse, les habiletés prédictives du test VPH et du test Pap pour détecter les CIN ont été comparées avec la méthode de Kaplan-Meier, le test du log-rank, et un modèle de Cox multivarié, et ce pour deux périodes distinctes, soit celle définie par le protocole et celle incluant un suivi prolongé. Une version plus flexible du modèle de Cox permet de tester simultanément les hypothèses à confirmer imposées par l’utilisation d’un modèle conventionnel : la proportionnalité des taux de survie (hazard ratio/HR), et la linéarité entre les prédicteurs continus et le logarithme du taux de survie. Si au moins une de ces hypothèses se révélait fausse, des modèles tenant compte de la non-proportionnalité ou de la non-linéarité étaient utilisés. Les performances de différentes stratégies de dépistage basées sur le test VPH, le test Pap, et la référence en colposcopie des femmes ayant un test positif au VPH ont également été comparées.Le travail effectué dans le cadre de cette dissertation démontre que le dépistage du cancer du col incorporant le test VPH permet une meilleure détection de ce cancer que le test Pap utilisé seul chez les femmes ≥30 ans, ce qui réduit ainsi la fréquence de dépistage. L’introduction du test VPH augmenterait la valeur prédictive positive de ce dépistage. Le test VPH comme mesure de prévention primaire donne des résultats comparables et rassure davantage sur les risques de développement du cancer que les stratégies de dépistage du moment. Les inquiétudes face au test VPH comme mesure de prévention primaire, en particulier sa spécificité, peuvent être atténuées en faisant un tri des femmes ayant un test positif au VPH, et en leur réservant l’analyse cytologique et un suivi plus accru. Finalement, en raison de la violation des hypothèses de la proportionnalité des HR, les estimations du modèle de Cox conventionnel sous-estiment considérablement les HR ajustés associés à un test VPH oncogène positif, utilisé seul ou avec le test Pap, et ce dès le début du suivi