Nuovi derivati chinossalinici inibitori della Diidrofolato Reduttasi (DHFR) e della Timidilato Sintetasi (TS) della <i>Leishmania major</i>: risultati preliminari
L’incidenza delle malattie protozoarie imputate al genere Leishmania è aumentata
enormemente con la diffusione dell’AIDS. In particolare la forma viscerale della
Leishmaniosi sta emergendo come malattia nuova e sempre più frequente. Oltre gli antimoniali altri farmaci
importanti sono le pentammidine e l’amfotericina B. Un approccio abbondantemente
esplorato in passato è stato lo sviluppo di farmaci antifolici antiprotozoari che bloccano il
ciclo dell’acido folico, che, previa attivazione metabolica di enzimi folato dipendenti,
attraverso il trasporto di unità carboniose, è responsabile della sintesi de novo degli acidi
nucleici e degli amminoacidi. In questo senso sono stati usati il trimetoprim e la pirimetamina
che sono attivi contro i plasmodi e i toxoplasmi, ma non contro le Leishmanie e i tripanosomi.
Questi due protozoi appartenenti alla classe dei Kinetoplastidae sono sensibili agli antifolici
antitumorali come il metotrexato (MTX), ma sviluppano immediatamente una
chemioresistenza in quanto riattivano l’autoproduzione di acido folico mediante una via di
salvataggio che impiega l’enzima Pteridina riduttasi, recentemente scoperto, appunto, nelle
Leishmanie major e nel tripanosoma cruzi. Sulla base di queste premesse ci è sembrato che le
nostre molecole a struttura chinossalinica, analoghe al metotrexato, potessero essere
impiegate come inibitori enzimatici di questa famiglia di folato