Metallhältige Zytostatika sind in der Chemotherapie von großer Bedeutung. Die bekanntesten Verbindungen dieser Art sind die Platinkomplexe Cisplatin, Carboplatin und Oxaliplatin, welche jedoch ein breites Spektrum an Nebenwirkungen (Nephrotoxizität, Übelkeit, Erbrechen, Nervenschäden, etc.) aufweisen. Um diese nachteiligen Effekte zu umgehen, wird an der Entwicklung von neuen Krebstherapeutika geforscht, wobei Komplexverbindungen mit Ruthenium als Zentralatom von großem Interesse sind. Die Ruthenium(III)-Komplexe NAMI-A und KP1019 sind in klinischen Studien und in ihrer Entwicklung am weitesten vorangeschritten. Man nimmt an, dass die aktive Spezies erst durch intrazelluläre Reduktion von Ru(III) zu Ru(II) generiert wird („Activation by Reduction – Hypothese“ von Clarke), und dass der Transport im wesentlichen durch Plasmaproteine nach intravenöser Administration erfolgt. Seit einigen Jahren schreitet die Entwicklung in Richtung organometallischer Chemotherapeutika stark voran. Solche Ru(II) Verbindungen weisen eine sog. „piano-stool“ – Konfiguration auf, wobei der Einfluss des Arenliganden bereits eingehend untersucht wurde. Für die restlichen drei Bindungsstellen werden überwiegend zweizähnige Chelatliganden und ein Halogenidoligand verwendet. Diese Art von Verbindung ermöglicht ein sehr genaues Design von Substanzen mit spezifischen Eigenschaften. Diese umschließen sowohl biophysikalische Eigenschaften, wie die Löslichkeit und Lipophilie, aber auch die Reaktivität zu Biomolekülen oder auch die Wechselwirkung mit Biomolekülen durch Bindung in spezifische Enzymbindungsstellen. 2-Hydroxy-1,4-naphthochinonliganden sind eine Weiterentwicklung der bereits bekannten Pyron-basierten Chelatliganden (4-Pyron, Kojisäure, Maltol, Allomatol, etc.). Bei Koordination an Metallzentren bleibt die erste Koordinationssphäre unverändert. Aufgrund des chinoiden Systems könnten jedoch intrazellulär reaktive Sauerstoffspezies generiert und damit Verbindungen mit neuen Eigenschaften und verbesserter Antitumoraktivität erzielt werden. Weiters ist bekannt, dass einige Naphthochinonderivate Enzyme der Cdc25 Familie inhibieren können. So könnten möglicherweise auch über diesen Weg, verbesserte zytostatische Eigenschaften der Substanzen erreicht werden. Im Rahmen meiner Masterarbeit wurden nun Aren-Komplexe mit verschiedenen 2-Hydroxy-1,4-naphthochinon Liganden hergestellt und charakterisiert.Metal containing cytostatics are very important in cancer treatment. The most prominent compounds of this kind are the platinum drugs cisplatin, carboplatin and oxaliplatin. A big disadvantage of these complexes is a broad spectrum of side effects, like nephrotoxicity, vomiting, nausea, neurotoxicity and so on. To avoid these adverse effects, the research for new chemotherapeutics focused on metal complexes with other central atoms than platinum(II). The ruthenium(III) complexes NAMI-A and KP1019 are under clinical trials and show promising results. It is assumed, that the reactive species are generated through intracellular reduction from Ru(III) to Ru(II) (“activation by reduction-hypothesis” by Clarke). The transport occurs through binding to plasma proteins after intravenous application. Since a few years, organometallic chemotherapeutics are under intensive investigation. Such Ru(II) compounds have a so called “piano-stool” configuration and the influence of the arene moiety on the biological activity was already extensively studied. For the remaining three binding sites bidentate ligands and one halido ligand are most frequently used. This type of coordination compound allows to tune the properties of the substance. This includes biophysical properties such as solubility and lipophilicity, but also the reactivity against biomolecules, or interaction with different biomolecules through binding to enzyme binding sites.
2-Hydroxy-[1,4]-naphthoquinone ligands exhibit the same first coordination sphere as the well-studied (thio)pyr(id)one-based metal complexes (4-pyrone, kojic acid, maltol, allomaltol, etc.).. Due to the quinonoid system, reactive oxygen species may be generated, which could lead to compounds with new properties and improved antitumor activity. Furthermore it is known, that some naphthoquinone derivatives inhibit enzymes of the cdc25 family, which could be another mode of action for improved cytostatic properties.
In my master thesis Ru(II) and Os(II) arene-complexes with different 2-hydroxy-[1,4]-naphthoquinones as chelating ligands were synthesized and characterized
