Das Ziel dieser Diplomarbeit war es, die genetischen Determinanten des MetSyn durch ein Literaturreview der betreffenden genomweiten Assoziationsstudien (GWASs) zu bestimmen. Weiters wurden die wichtigsten Definitionen des MetSyn, die Prävalenzraten, die klinische Relevanz (dazu wurde das MetSyn mit bestehenden Prognosemodellen für kardiovaskulare Erkrankungen oder Diabetes verglichen), die zu Grunde liegenden Faktoren und die Heretabilität diskutiert sowie die Grundlagen einer GWAS beschrieben.
Zur Bestimmung der involvierten Gene bzw. Genvarianten wurden GWAS herangezogen, die Genassoziationen mit Komponenten des MetSyn sowie mit C-reaktiven Protein und Folgeerkrankungen, wie z.B. Diabetes mellitus untersuchten. Dieser Ansatz begründet sich dadurch, dass noch keine GWAS publiziert wurde, die das MetSyn als solches untersucht hat sowie durch die Annahme, dass die Interaktion verschiedener Genvarianten assoziiert mit den Komponenten des MetSyn zur Entwicklung des MetSyn beitragen kann.
Der Vergleich der durch die GWASs als assoziiert identifizierten Gene zeigte, dass neun Gene sich auf verschiedene MetSyn Komponenten gleichzeitig auswirken. Ein zehntes Gen wird dadurch interessant, da dessen Identifikation anhand einer an MetSyn erkrankten Gruppe erfolgte. Die Evidenz aller zehn Gene wird zusammengefasst dargestellt und diskutiert.
Zu den Genen mit der besten Evidenz zählen APOE, FTO, GCKR, MC4R und PPARG. Varianten dieser Gene wurden mindestes mit zwei Komponenten des MetSyn assoziiert, mit einer den genomweiten Assoziationsstudien entsprechenden Signifikanz. Eine Ausnahme bildet PPARG. Bei diesem Gen wurde nur eine grenzwertige Signifikanz festgestellt. Interessanterweise wurden vorwiegend SNPs als assoziiert identifiziert, die keine Evidenz aus Kandidatengenstudien mitbrachten. Ein Beispiel ist hierfür die Genvariante Val103Ile des MC4R Genes. Alle der bisherigen assoziierten Genvarianten zeigen relativ moderate Effektwerte und können somit die beobachtbaren Variationen nicht erklären. Ebenso kann die Summation der Effektwerte die Variationen nicht vollständig, bei den Plasmalipiden sind es z.B. 5-8%, erklären. Daraus lässt sich schließen, dass es noch eine Vielzahl an assoziierten Genvarianten zu identifizieren gibt bzw. Umweltfaktoren einen großen Teil zur Variation beitragen.
Zusammenfassend kann man sagen, dass Genvariationen die Entwicklung der MetSyn Komponenten sowie des MetSyn beeinflussen. Es ist allerdings noch unklar zu welchem Anteil dies geschieht. GWAS sind jedenfalls eine erfolgreiche Methode, um die Beteiligung der Gene bzw. die genetischen Determinanten des MetSyn und seiner Komponenten weiter zu untersuchen.This thesis mainly intended to investigate the genetic determinants of the MetSyn and its components by reviewing gene-wide association studies (GWASs). Furthermore the most important definitions, the prevalence rates, the clinical relevance (a brief comparison of the MetSyn with established risk predicting models for CVD and T2DM is given), the underlying factors and the heritability estimates were discussed as well as the basic principles of a GWAS described.
To determine which genes or gene variants are involved in the development of the MetSyn GWASs were reviewed that investigated gene associations with components of the MetSyn, C-reactive protein or with known outcomes, like T2DM. This approach was due to the reason that no GWAS was published so far that investigated the MetSyn directly and the assumption that the interaction of gene variants associated with MetSyn components leads to the development of the MetSyn. The results of the reviewed GWASs were then compared and the ten genes or gene regions with overlapping or particular evidence (genome scan was conducted in individuals affected by the MetSyn) were discussed briefly to summarize the evidence.
The most important genes implicated in the development of the MetSyn seem to be APOE, FTO, GCKR, MC4R, and PPARG. SNPs of these genes are associated with at least two MetSyn components with genome-wide significance except of PPARG, which significance was borderline. Interestingly, those SNPs found formally in candidate gene studies to be associated, mostly were not identified by GWASs; for instance the variant of MC4R Val103Ile. All of the so far associated SNPs account only for modest effect sizes; therefore, they cannot explain the observed trait variations. Even the summation of effect sizes could not explain, for instance, more then 5-8% of the variation seen in blood lipids. It follows that many more implicated gene variants or other contributors to the observed trait variation, as environmental factors, have to be identified.
In conclusion, genetic variations influence the development of MetSyn components and the MetSyn itself, but to what extent remains unanswered. However, the GWAS is a powerful method to further investigate the genetic contribution and the genetic determinants of the MetSyn and its components
