Im ersten Teil dieser Arbeit wurde die renale Funktion von cGKI unter physiologischen und pathophysiologischen Bedingungen untersucht. Sowohl in Fibroblasten des Interstitiums als auch in Mesangialzellen des Glomerulus wurde immunhistochemisch eine hohe cGKI-Expression detektiert. Die Rolle von cGMP/cGKI für die interstitielle Fibrose wurde mittels unilateraler Ureter Ligation (UUL) untersucht. Im cortikalen Interstitium wurden beide Isoformen schwach detektiert, während im medullären nur die α-Isoform auffallend stark immunhistochemisch nachweisbar war. Bereits dieses Expressionsmuster implizierte, dass cGKIα im Interstitium vermutlich mehr Funktionen ausübt als cGKIβ. Diese funktionelle Differenzierung der beiden Isoformen wurde mehrfach bestätigt:
Sowohl auf mRNA-, als auch auf Protein-Ebene war die cGKIα-Expression stärker fibrosebedingt hoch reguliert als die der β-Isoform. Hierbei wurde immunhistochemisch gezeigt, dass die Expressionszunahme der α-Isoform primär im kortikalen Interstitium vorzufinden war. Zudem wurden die mRNA-Mengen der α-Isoform nach YC1- bzw. ISDN-Gabe signifikant verändert, dagegen blieben die der β-Isoform nahezu unbeeinträchtigt. Weiter zeigten die Untersuchungen der Rescue-Mäuse, dass der protektive Effekt von cGMP unter anderem über cGKI vermittelt wurde: Während ohne ISDN Behandlung der Fibrose-Verlauf in WT- und Rescue-Tieren annähernd gleich fortgeschritten war, blieb nach Verabreichung des NO-Donors der zuvor in WT detektierte protektive Effekt in den Rescues nahezu aus. Dies lässt die Annahme zu, dass die antifibrotische Wirkung von NO/cGMP durch cGKI vermittelt wird.
Im zweiten Teil der Arbeit wurde die Rolle des NO/cGMP/cGKI Signalweges in Thrombozyten untersucht. Die Thrombozytenaktivierung dient einerseits dem Wundverschluss, begünstigt jedoch auch arteriosklerotische Vorgänge. Deshalb ist die Aufklärung der pharmakologischen Interventionsmöglichkeit von besonders hohem Interesse. Eine kurze Zusammenfassung der Ergebnisse soll noch einmal die Bedeutung von IRAG, einem Signalprotein der NO/cGMP Signalkaskade, für die Thrombozyten belegen:
Besonders die NO/cGMP-abhängige Hemmung der Aggregation wird primär über IRAG vermittelt. Zudem wird die parallel ablaufende Sekretion beider Granulaarten - „alpha“ und „dense“ Granula - mittels NO/cGMP über IRAG inhibiert.
Interessant war vor allem, die nach Aktivierung der Thrombozyten erhöhte Aggregabilität der IRAG-KO Thrombozyten im Vergleich zu den WT Thrombozyten.
Die Plättchenadhäsion und -aktivierung sind initiale Ereignisse der Thrombusbildung, so dass deren Inhibition eine Möglichkeit bietet, unerwünschte thrombotische Ereignisse zu verhindern
