Die Rolle von CYLD als Inhibitor des NF-kappa B Signalweges in der Entstehung von kolorektalem Karzinom, hepatozellulärem Karzinom und malignem Melanom

Abstract

Diese Dissertation befasst sich mit der Rolle des Tumorsuppressorgens CYLD in der Entstehung von kolorektalem Karzinom, hepatozellulärem Karzinom und malignem Melanom. Ein Großteil der Ergebnisse wurde bereits 2007 in �Carcinogenesis� publiziert: �Reduced expression of CYLD in human colon und hepatocellular carcinomas� (Hellerbrand C. et. al., 2007). Ein Funktionsverlust von CYLD konnte erstmalig bei der familiären Variante des Zylindroms nachgewiesen werden (Bignell G.R. et al., 2000). CYLD ist ein Inhibitor des NF-kappa B Signalweges und hemmt die Aktivierung des Transkriptionsfaktors NF-kappa B, der an Immunantwort, Entzündungsgeschehen, Apoptose und Onkogenese beteiligt ist. In allen untersuchten Normalzellen des Kolons, der Leber und in Melanozyten konnte mittels PCR und quantitativer Echtzeit PCR eine deutliche CYLD-Expression auf ganzer Länge des Genes festgestellt werden. Ebenfalls lies sich CYLD auch in jeder Probe einer Normalgewebereihe nachweisen. Die untersuchten Tumorzelllinien aus kolorektalem Karzinom, hepatozellulärem Karzinom und malignem Melanom zeigen eine verminderte CYLD-Expression gegenüber Normalzellen. Hepatozelluläres Karzinomgewebe weist ebenfalls eine geringere CYLD-Expression als Normalgewebe aus demselben Organ auf. Wie in der Literatur beschrieben, konnte in Tumorzelllinien (HCT116, HepG2 und Mel Im) eine erhöhte NF-kappa B Aktivität beobachtet werden. Durch transiente Transfektion mit einem CYLD-Plasmid konnte dosisabhängig eine Senkung der NF-kappa B Aktivität in Reportergen-Assays erreicht werden. Ein Funktionsverlust von CYLD kann daher zu einer erhöhten NF-kappa B Aktivität in Tumorzellen beitragen und die Karzinogenese der untersuchten Tumorentitäten fördern. Damit könnte CYLD zukünftig ein neues therapeutisches Target in der Onkologie darstellen