In der normalen Rattenleber werden Anaphylatoxin
C5a-Rezeptoren (C5aR) ausschließlich von
Nichtparenchymzellen - und zwar stark von
Kupfferzellen und hepatischen Sternzellen, schwächer
von sinusoidalen Endothelzellen - exprimiert, nicht
jedoch von Hepatocyten. Es war bekannt, daß eine
Infusion von LPS zu einer erhöhten C5aR-Expression in
Lebern von Ratten und Mäusen führte. In diesen
Studien wurde nicht geklärt, welcher Zelltyp vermehrt
C5aR exprimiert. Daher wurde postuliert, daß der
beobachtete Effekt - zumindest zum Teil - Resultat
einer de novo- Expression von C5aR in Hepatocyten
sein könnte. Tatsächlich löste eine in
vivo-Behandlung von Ratten mit LPS, die eine
Entzündungssituation simuliert, eine zeitabhängige
Expression von C5aR-mRNA und -Protein in Hepatocyten
aus. Zum Zeitpunkt der stärksten Protein-Expression -
d.h. nach 8-10 h - waren die neu exrimierten
C5a-Rezeptoren auch funktionell. RrC5a aktivierte in
isolierten Hepatocyten aus LPS-behandelten Ratten im
Unterschied zu Kontrolltieren direkt die Glykogen-
Phosphorylase und setzte in perfundierten Lebern
Prostanoid-unabhängig Glucose frei. Anders als bei
Applikation in vivo- induzierte LPS in kultivierten
Hepatocyten aus normaler Rattenleber keine C5aR; eine
direkte Wirkung auf Hepatocyten wurde daher
ausgeschlossen. Höchstgeeignete Kandidaten für die
Rolle als Mediatoren der LPS-Wirkung auf Hepatocyten
sind die proinflammatorischen Cytokine IL-6, IL-1ß
und TNFα, die nach Aktivierung durch LPS aus
zirkulierenden Monocyten/ Makrophagen aber auch aus
Nichtparenchymzellen der Leber freigesetzt werden.
Tatsächlich induzierte eine in vivo-Behandlung von
Ratten mit IL-6 - ähnlich wie eine LPS-Behandlung,
jedoch mit leicht unterschiedlicher Kinetik - eine
zeitabhängigen C5aR-Rezeptor-Expression in
Hepatocyten. Auch hier steigerte rrC5a direkt die
Aktivität der hepatozellulären Glykogen-Phosphorylase
in isolierten Zellen und Prostanoid-unabhängig die
Glucose-Freisetzung in perfundierten Lebern. Anders
als LPS iduzierte IL-6 auch in kultivierten
Hepatocyten in vitro die Expression funktioneller
C5aR. Die weiteren Cytokine IL-1ß und TNFα wurden
wegen ihrer hohen Toxizität in vivo nur in in
vitro-Experimenten eingesetzt: hier induzierte IL-1ß
in vergleichbar starkem Maße wie IL-6 funktionelle
C5a-Rezeptoren. Eine in vitro-Stimulation von
Hepatocyten mit TNFα induzierte dagegen keine
signifikanten Mengen C5aR-mRNA und -Protein. Die
Resultate zeigen, daß Hepatocyten unter
Entzündungsbedingungen funktionelle
Anaphylatoxin-C5a-Rezeptoren de novo exprimieren.
Möglicherweise wird dieser Effekt primär durch die
aus Makrophagen wie Kupfferzellen sezernierten
Entzündungsmediatoren IL-6 und IL-1ß vermittelt. Die
de novo Expression von C5aR auf Hepatocyten hat
entscheidende Konsequenzen für die Regulation
hepatozellulärer Abwehrreaktionen wie der Freisetzung
von Glucose als Energiequelle und Vorstufe für die
Bildung reaktiver Sauerstoffintermediate: Sie wird
unter Normalbedingungen indirekt durch Prostanoide
aus Nichtparenchymzellen, unter
Entzündungsbedingungen jedoch durch direkte Wirkung
von C5a auf die Hepatocyten induziert. Diese Befunde
unterstreichen die entscheidende Rolle von
Anaphylatoxinen wie C5a für die Regulation nicht nur
systemischer sondern auch hepatischer
Abwehrreaktionen