Áhrif Bláa Lóns meðferðar á psoriasis miðað við hefðbundna UVB ljósameðferð

Abstract

Abstract Psoriasis is a chronic immune-mediated inflammatory skin disease with profound effects on psychosocial wellbeing. Narrowband UVB phototherapy is a known effective treatment for chronic plaque psoriasis and previous studies suggest an additional beneficial effect of balneophototherapy (BPT) at the Blue Lagoon (BL) (bathing in geothermal seawater followed by UVB therapy), but the scientific rationale for this empirical observation remaines elusive. The aim of the study was to evaluate the clinical, psychosocial, histological, and immunological effects of BPT at the BL has on plaque psoriasis compared with UVB phototherapy alone. Initially, a pilot study was conducted where 12 psoriasis patients were enrolled to evaluate the potential immunological effect of inpatient BPT at the BL. This was compared with UVB phototherapy was explored, as well as validating methods to use in the prospective randomized controlled trial. Secondly, a prospective randomized controlled trial was conducted where 68 psoriasis patients were enrolled into three different treatment groups to evaluate the clinical, histological, psychosocial of BPT at the BL compared with UVB phototherapy. These groups were as follows: 1) outpatient BPT at the BL (GSW group), 2) Inpatient BPT at the BL (IT-GSW group), and 3) UVB monotherapy (UVB group). All treatments were given for 6 weeks. Thirdly, the histological score of Trozak used as an additional secondary outcome in this thesis was evaluated by comparing it with other psoriasis outcome measures. Circulating skin homing (CLA) T cells expressing skin homing markers were significantly reduced with BPT at the BL in the pilot study. The reduction was 68% for CCR4 (p<0.001), 74% for CD103 (p<0.001), 65% for CCR10 (p<0.001), 80% for skin homing T cells co-expressing CCR4/CCR10 (p<0.001), to no detection (100%) for skin hominig T cells co-expressing CD103/CCR4 (p<0.001) after 3 weeks of treatment. In the randomized controlled trial, the percentage of patients who achieved PASI 75 and PASI 90 after 6 weeks of treatment was significantly greater for both BPT regimens, bathing in geothermal seawater three times a week (GSW group; 68.1% and 18.2%) and intensive treatment with geothermal seawater (IT-GSW; 73.1% and 42.3%) compared with UVB monotherapy (UVB group; 16.7% and 0%; p<0.05 in all comparison). An improvement in quality of life and histological score paralleled with clinical improvement, and patient treated with BPT required fewer treatment sessions to attain PASI 75 (14.7±4.2 for GSW group, 17.9±10.0 for IT-GSW group and 25.0±6.6 for UVB group; p<0.001 GSW group vs UVB group and p<0.01 IT-GSW group vs UVB group) and consequently less UVB radiation and achieved longer remission time. Regarding the immunological effect of the treatment groups, no significant difference was 6 found, so all treatment groups were analysed together to see the difference before and after all treatment regimens. Circulating Th17 (CD4+CD45RO+IL- 23R+ T cells) and Tc17 (CD8+CD45RO+IL-23R+ T cells) reduced by more than 60% after only two weeks of treatment (Th17 from 12.25±7.44% to 3.64±5.51%, p<0.001, and Tc17 from 15.37±6.37% to 5.89±4.61%, p<0.001) in correlation with both clinical and histological improvement (p<0.01). In addition, circulating skin homing peripheral blood T17 (CLA+ CD4+/CD8+ T cells producing IL-17) and T22 (CLA+ CD4+/CD8+ T cells producing IL-22) reduced significantly with treatment (p<0.05), as well as CD4+/CD8+ skin homing T cells expressing the skin resident marker CD103 (p<0.05). Furthermore, the reduction of the skin homing chemokine CCL17 in serum and dermal immunohistochemistry analyses of IL-17 correlated with clinical improvement as measured by PASI (p<0.05). Immunohistochemical analysis showed significant depletion of CD3+, CD4+ and CD8+ in the skin (p<0.01) in correlation with histological improvement (p<0.05). Interestingly, the above treatment protocols did not have any effect upon peripheral blood effector Th1/Tc1 or Th2/Tc2 T cells. Finally, the Trozak histological score was significantly reduced from 10.3 before treatment to 5.1 after two weeks and 3.2 after 6 weeks (p<0.0001) with strong correlation with the reduction in PASI (r=0.49, p<0.0001), DLQI (r=0.61, p<0.01) and Epidermal Thickness (ET) (p<0.001). ET correlated strongly with Trozak score (r=0.68, p<0.0001) but not with PASI. These findings collectively suggest a superior clinical and psychosocial effect of BPT at the BL compared with UVB phototherapy alone in psoriasis. No significant difference between these psoriasis treatments was observed regarding the impact on immune pathways underlying psoriasis. Interestingly, we observed marked reduction of skin homing markers CCR4, CCR10 and skin resident marker CD103 with treatment in the peripheral blood of psoriasis patients. This has not been shown before. In addition, we propose that the Trozak histological assessment could be a useful additional objective measure of disease severity in combination with clinical severity and quality of life scores to improve the quality of psoriasis clinical trialsSóri (e. psoriasis) er langvinnur ónæmismiðlaður bólgusjúkdómur í húð með veruleg neikvæð áhrif á lífsgæði sjúklinga. Ljósameðferð með útfjólubláaum B geislum (UVB) er þekkt sem áhrifarík meðferð við sóra og fyrri rannsóknir benda til þess að samsett meðferð með böðun í Bláa Lóninu fyrir ljósameðferð auki ennfremur á áhrif ljósameðferðarinnar, en þetta hefur ekki verið sannað með óyggjandi hætti. Markmið rannsóknarinnar var með meta klínísk, sálfélagsleg, vefjafræðileg og ónæmisfræðileg áhrif samsettrar meðferðar í Bláa Lóninu (BL) samanborið við hefðbundna UVB ljósameðferð á psoriasis. Í byrjun rannsóknartímabils var framkvæmd forrannsókn með 12 sóra sjúklingum til að meta hugsanleg ónæmisfræðileg áhrif samsettrar meðferðar í BL samanborið við hefðbundna UVB ljósameðferð. Ennfremur var tilgangurinn sá að meta rannsóknaraðferðir fyrir fyrirhugaða framskyggnu samanburðarrannsóknina. Þegar forrannsókninni var lokið, var slembröðuðu framskyggnu samanburðarrannsókninni með 68 sóra sjúklingum ýtt úr vör. Tilgangurinn var að meta klínísk, sálfélagsleg, vefjafræðileg og ónæmisfræðileg áhrif samsettrar meðferðar í BL samanborið við hefðbundna UVB ljósameðferð á psoriasis með því að sjúklingunum var slembiraðað í þrjá meðferðarhópa: 1) Göngudeildarmeðferð í BL, 2) Innlagnarhópur í BL, og 3) UVB ljósameðferð á göngudeild. Allar meðferðirnar voru í 6 vikur. Að lokum var hið vefjafræðilega sóra skor, Trozak skor, metið með því að bera það skor saman við aðra mælikvarða sem eru yfirleitt notaðir í rannsóknum á sóra. Trozak skorið var notað við gerð þessarar doktorsritgerðar sem viðbótar mælikvarði á árangur meðferðar. Húðmerktar (CLA) T eitilfrumur sem tjá húðsækna viðtaka í blóði sórasjúklinga fækkaði töluvert við samsetta meðferð í BL í forrannsókninni, eða þeim sem tjáðu CCR4 fækkuðu um 68% eftir 3ja vikna meðferð, þeim sem tjáðu CD103 um 74%, þeim sem tjáðu CCR10 um 65%, þeim sem tjáðu bæði CCR4/CCR10 um 80% og þeim sem tjáðu bæði CD103/CCR4 um 100% (p<0.001 fyrir allar mælingar). Í slembiröðuðu framskyggnu samanburðarrannsókninni náðu mun fleiri sjúklingar PASI 75 eða PASI 90 eftir 6 vikna samsetta meðferð í BL samanborið við hefðbundna UVB ljósameðferð: göngudeildarmeðferð í BL (68.1% og 18.2%), innlagnarhópur í BL (73.1% og 42.3%) og UVB ljósameðferðarhópur (16.7% og 0%; p<0.05 í öllum samanburðum). Samsett meðferð í BL hafði einnig betri sálfélagsleg áhrif á sjúklingana og leiddi til betri vefjafræðilegs bata með góðri fylgni við klínískan 4 bata, ásamt því að færri meðferðarskipti þurfti til að ná PASI 75 (14.7±4.2 fyrir göngudeild BL, 17.9±10.0 fyrir innlögn BL og 25.0±6.6 fyrir UVB ljósameðferð; p<0.001 þegar göngudeild BL var borin saman við UVB hópinn og p<0.01 þegar innlögn BL var borin saman við UVB hópinn). Þetta leiddi til minni UVB geislunar og lengri batatíma eftir að meðferð lauk. Varðandi ónæmisfræðileg áhrif samsettrar meðferðar í BL þá var enginn munur miðað við hefðbundna UVB ljósameðferð, þannig að allir meðferðarhóparnir voru skoðaðir saman. Th17 (CD4+CD45RO+ IL-23R+ T frumur) og Tc17 (CD8+CD45RO+ IL-23R+ T frumur) fækkuðu um meira en 60% eftir aðeins tveggja vikna meðferð (Th17 frá 12.25±7.44% til 3.64±5.51%, p<0.001, og Tc17 frá 15.37±6.37% til 5.89±4.61%, p<0.001) með góðri fylgni við klínískan og vefjafræðilegan bata (p<0.01). Húðsæknar T17 (IL-17 framleiðandi CLA+ CD4+ /CD8+ T frumur) og T22 (IL-22 framleiðandi CLA+ CD4+ /CD8+ T frumur) í blóðinu fækkuðu verulega við meðferð (p<0.05), ásamt CD4+ /CD8+ húðsæknum T frumum sem tjá húðfesti viðtakann CD103 (p<0.05). Ennfremur sást fækkun á húðsækni viðtakanum CCL17 í sermi og IL-17 tjáningu í leðurhúð sjúklinganna með meðferð í góðri fylgni við klínískan bata (p<0.05). Ónæmisfræðilegar litanir á húðsýnum sýndu töluverða fækkun á CD3+ , CD4+ og CD8+ T frumum (p<0.01) sem fylgdi vel vefjafræðilegum bata (p<0.05). Áhugavert var að meðferðirnar virtust ekki hafa svo mikil áhrif á Tc1/Th1 eitilfrumur í blóði. Jafnframt kom í ljós að vefjafræðilegt Trozak skor minnkaði hægt og þétt úr 10.3 fyrir meðferð niður í 5.1 eftir 2ja vikna meðferð og niður í 3.2 eftir 6 vikur (p<0.0001). Þessi minnkun var í góðri fylgni við klínískan bata (r=0.49, p<0.0001), sálfélagsfræðilegan bata (r=0.61, p<0.01) og minnkun á þykkt yfirhúðarinnar í húðsýnunum (p<0.001). Þykkt yfirhúðarinnar hafði góða fylgni við Trozak (r=0.68, p<0.0001) en ekki við klíníska skorið PASI. Þessar niðurstöður staðfesta að samsett meðferð í BL er áhrifaríkari meðferð en einungis hefðbundin UVB ljósameðferð ein og sér, bæði klínískt, vefjafræðilega og einnig varðandi betri lífsgæði sóra sjúklinga. Þegar ónæmisfræðileg áhrif meðferðanna voru skoðuð, fannst aftur á móti enginn marktækur munur á milli hinna mismunandi meðferðarúrræða. Ekki hefur áður verið sýnt fram á að húðsækni viðtakarnir CCR4, CCR10 og húðfesti viðtakinn CD103 nær hverfi í blóði sóra sjúklinga eftir. Að lokum leggjum við til notkun Trozak skors sem viðbót við klínísk skor í klínískum rannsóknum á sóra, þar sem það hafði góða fylgni við bæði lífsgæða og klínísk skor.This work was funded by the Icelandic Technology Development Fund and the Science Fund of the National University Hospital in Iceland. The Blue Lagoon Ltd. Offered the treatment and the ensuing expenses for patients participating the study free of char