De organische chemie, het vakgebied waarbinnen het onderzoek beschreven in dit proefschrift is uitgevoerd, kan worden gedefinieerd als de chemie van koolstofbevattende verbindingen. Deze definitie kan op het eerste gezicht nogal beperkt lijken, maar men moet zich realiseren dat het overgrote deel van alle stoffen die op aarde gevonden worden onder deze definitie vallen. ... Zie: Samenvattin

Naasz, Robert

Dissertations of the University of Groningen

   University of GroningenSynthetic applications of the catalytic asymmetric 1,4-additionNaasz, RobertIMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite fromit. Please check the document version below.Document VersionPublisher's PDF, also known as Version of recordPublication date:2002Link to publication in University of Groningen/UMCG research databaseCitation for published version (APA):Naasz, R. (2002). Synthetic applications of the catalytic asymmetric 1,4-addition. [Thesis fully internal(DIV), University of Groningen]. s.n.CopyrightOther than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of theauthor(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).The publication may also be distributed here under the terms of Article 25fa of the Dutch Copyright Act, indicated by the “Taverne” license.More information can be found on the University of Groningen website: https://www.rug.nl/library/open-access/self-archiving-pure/taverne-amendment.Take-down policyIf you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediatelyand investigate your claim.Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons thenumber of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.Download date: 01-11-2023Synthetic Applications of theCatalytic Asymmetric 1,4-AdditionRobert NaaszOmslagfoto: Binnenvaartschip ‘ANCORA’ op het Winschoterdiep bij Heiligerlee.Eigenaars en opvarenden van 1959 tot 1976:familie R. Kemper.This research project was financially supported by the Dutch Foundation for ScientificResearch (NWO).RIJKSUNIVERSITEIT GRONINGENSynthetic Applications of theCatalytic Asymmetric 1,4-AdditionProefschriftter verkrijging van het doctoraat in deWiskunde en Natuurwetenschappenaan de Rijksuniversiteit Groningenop gezag van deRector Magnificus, dr. D.F.J. Bosscher,in het openbaar te verdedigen opvrijdag 8 maart 2002om 16.00 uurdoorRobert Naaszgeboren op 20 november 1973te GroningenPromotor: Prof. dr. B.L. FeringaReferent: Dr. A.J. MinnaardBeoordelingscommissie:Prof. dr. A.M. van LeusenProf. dr. R.M. KelloggProf. dr. C.A.A. van BoeckelISBN 90-367-1572-5VoorwoordNu ik met het verschijnen van dit proefschrift een periode in mijn leven afsluit, wordthet hoog tijd om eens terug te blikken en een aantal mensen te bedanken. Allereerst wilik mijn promotor prof. dr. B.L. Feringa bedanken voor de mogelijkheid om mijnpromotieonderzoek binnen zijn groep uit te voeren. De niet aflatende stroom van tips enideeën was overweldigend. Het was alleen nog maar zaak de beste eruit te vissen. Nietminder belangrijk in dit opzicht was dr. Adri Minnaard, die halverwege het onderzoekde subgroep asymmetrische katalyse kwam versterken. Ook aan de vele interessantediscussies die ik met hem heb gevoerd, denk ik met veel plezier terug.De leden van de beoordelingscommissie, prof. dr. A.M. van Leusen, prof. dr. R.M.Kellogg en prof. dr. C.A.A. van Boeckel, wil ik bedanken voor de vlotte correctie van hetmanuscript.Veel dank ben ik ook verschuldigd aan Fokke van den Berg die als hoofdvakstudent eengroot gedeelte van het werk beschreven in hoofdstuk 5 voor zijn rekening heeftgenomen. Ondanks (of dankzij?) onze verschillende karakters, door Fokke omschrevenmet de woorden ‘ik [was] nog wel eens hardleers en jij niet altijd even tactisch’, verliepde samenwerking goed en ook buiten het lab was het vaak erg gezellig. Dat desteroïdsynthese niet af is gekomen lag zeker niet aan de inzet en het inzicht van Fokke.Het bleek namelijk een erg moeilijk en ambitieus project. Ewold Dijk was de tweedehoofdvakstudent die ik mocht begeleiden. Helaas begon zijn project te laat om nogopgenomen te kunnen worden in dit proefschrift. Toch wil ik hem bedanken voor deprettige samenwerking en veel succes wensen met de voltooiing van de totaalsynthesevan pumiliotoxine C.Alle mensen van de ondersteunende diensten wil ik van harte bedanken voor alle hulp.Met name wil ik Marc van Gelder noemen, die ontelbare GC- en HPLC-scheidingenheeft uitgezocht en analyses heeft uitgevoerd. Ook de gezellige koffiepauzes op zijn GC-lab, samen met Richard van Delden, heb ik altijd erg gewaardeerd. Wim Kruizinga wilik bedanken voor het opnemen van verschillende COSY, NOESY en HSQC NMR-spectra en het helpen met de interpretatie daarvan.Alle (ex)-leden van de steeds maar groeiende subgroep asymmetrische synthese enkatalyse wil ik bedanken voor de nuttige tips en discussies. In dit verband wil ik metname Leggy Arnold, Roos Imbos en Erik Keller bedanken voor de prettigesamenwerking. Met plezier denk ik terug aan alle mensen bij wie ik langere of korteretijd op zaal heb gestaan en die voor een unieke sfeer zorgden: Marten, Fokke, Rob,Maaike, Leggy, Maartje, Jelle en alle anderen. Ook de buren op 16-238Z, met nameHanneke, Linda en Softy, droegen hun steentje bij aan de prettige sfeer. Peter en Michel,de twee mannen uit Emmen, wil ik bedanken voor de (veelal onzinnige) discussies dieik met hen heb mogen voeren na mijn terugkeer naar de a-poot. Linda en Richardbedank ik van harte voor de leuke tijd die we gehad hebben tijdens het organiseren vande werkweek naar Straatsburg en omstreken. Richard ben ik tevens veel dankverschuldigd voor de hulp bij het ontwerpen van de omslag van dit proefschrift.I would also like to thank Aina Martorell from the group of prof. Pringle for the pleasantand fruitful cooperation during the total of four weeks she has spent in Groningen,which eventually led to a  joint publication. Many thanks!!!!Verder wil ik iedereen bedanken die binnen en/of buiten het lab een bijdrage heeftgeleverd aan de leuke tijd die ik de afgelopen 4 jaar heb gehad. In dit kader wil ik metname alle mensen op de schaakclub bedanken voor het bieden van de broodnodige in-en ontspanning op de donderdagavond.Bij mijn ouders en broer vond ik altijd steun en gezelligheid. Het is fijn om te weten dater plekken zijn waar je altijd terecht kunt.Tenslotte wil ik Alette bedanken, voor haar hulp, steun en begrip.ContentsChapter 1 Introduction1.1 Chirality 11.2 Stereoselectivity in C-C bond formation through 1,4-additions 51.2.1 Regioselectivity 51.2.2 Diastereoselective 1,4-additions using either chiral acceptors or chiralnucleophiles 51.2.3 Catalytic enantioselective 1,4-additions 71.3 Copper catalyzed 1,4-additions of organozinc reagents 101.4 Aims and outline of this thesis 141.5 References and notes 14Chapter 2 The catalytic enantioselective 1,4-addition of organometallic reagents: copper catalyzed addition of organozinc reagents and related approaches2.1 Introduction 192.2 Copper catalyzed enantioselective 1,4-addition of organozinc reagents 192.2.1 Phosphoramidites 192.2.2 Phosphites 232.2.3 Phosphonites 252.2.4 Phosphines 272.2.5 Other phosphorus containing ligands 282.2.6 Non-phosphorus containing ligands 292.2.7 Other applications 302.3 Mechanism of the copper catalyzed 1,4-addition of diorganozincs 302.4 Rh-catalyzed enantioselective 1,4-addition of organoboronic acids 342.5 Summary 352.6 References and notes 35Chapter 3 Broadening the scope and probing the efficiency of the copper-phosphoramidite catalyzed enantioselective1,4-addition3.1 Introduction 393.2 Enantioselective 1,4-addition of Et2Zn to 2-cycloalkenones 393.3 Enantioselective 1,4-addition of R2Zn to 2,6-cycloheptadienone 403.4 Reducing the amount of catalyst 423.5 Conclusions 443.6 Experimental section 443.7 References and notes 48Chapter 4 Catalytic enantioselective annulations using  1,4-addition-aldol cyclization sequences4.1 Introduction 494.2 Enantioselective annulations via 1,4-addition-aldol cyclization of acetalfunctionalized organozinc reagents 504.2.1 Funtionalized organozinc reagents 504.2.2 Synthesis of acetal functionalized organozinc reagents 514.2.3 Acetal functionalized organozinc reagents in the catalytic enantioselective 1,4-addition 524.2.4 Ring closure by acid catalyzed aldol condensation 544.3 Enantioselective annulations of 5-membered rings 564.3.1 Catalytic enantioselective tandem 1,4-addition-allylic substitution 564.3.2 Wacker oxidation and base catalyzed aldol cyclization 594.4 Conclusions 604.5 Experimental section 614.6 References and notes 67Chapter 5 Towards the synthesis of the steroidal framework using the catalytic enantioselective 1,4-addition5.1 Steroids 715.2 Synthesis of a steroid skeleton: a retrosynthetic analysis 745.3 Model reactions using diethylzinc 765.4 Towards the synthesis of the steroidal framework 795.4.1 Synthesis and use of organozinc reagent 5.20 795.4.2 Wacker oxidation and ring closure 805.4.3 Attempts at cyclization of the B-ring 815.4.4 Conjugate addition of Me2CuLi to 5.18 and determination of the relative stereochemistry of 5.45 825.5 The CD bicyclic system of estrone: some preliminary experiments 845.5.1 Retrosynthetic analysis for the synthesis of 5.47 855.5.2 Reductive cyanation of 5.50 and subsequent methylation of 5.53 855.5.3 Methylation of methyl ester 5.59 885.6 Discussions and conclusion 905.7 Experimental section 935.8 References and notes 98Chapter 6 Enantioselective synthesis of bicyclic compounds via catalytic 1,4-addition and ring closing metathesis6.1 Introduction 1016.2 Ring closing metathesis (RCM) 1026.3 Catalytic enantioselective tandem 1,4-addition-allylic substitution 1056.4 Annulation of a 6-membered ring through RCM 1066.5 Determination of the relative stereochemistry of the 6.12a 1096.6 Annulation of other rings using RCM 1126.7 Conclusions and discussion 1136.8 Experimental section 1146.9 References and notes 119Chapter 7 Copper-phosphoramidite catalyzed kinetic resolution of chiral 2-cyclohexenones7.1 Chiral cyclohexenones 1237.2 Kinetic resolution 1257.2.1 Theory of kinetic resolution 1277.2.2 Kinetic resolution: practical considerations 1287.3 Kinetic resolution of 5-methyl-2-cyclohexenone (7.5) 1297.3.1 Kinetic resolution vs. 1,4-addition 1297.3.2 Kinetic resolution of 7.5: ligand varation 1307.3.3 Resolution of 7.5 on a multigram scale 1347.3.4 Kinetic resolution of 7.5 with different zinc reagents 1357.4 Kinetic resolution of 5-isopropyl- and 5-phenyl-2-cyclohexenone 1377.4.1 Kinetic resolution of 5-isopropyl-2-cyclohexenone (7.21) 1377.4.2 Kinetic resolution of 5-phenyl-2-cyclohexenone (7.22) 1397.5 Kinetic resolution of 5-trimethylsilyl-2-cyclohexenone 1407.6 Kinetic resolution of various other substrates 1427.6.1 Kinetic resolution of 4-methyl-2-cyclohexenone (7.4) 1427.6.2 Kinetic resolution of 6-methyl-2-cyclohexenone (7.28) 1447.6.3 Kinetic resolution of 4-acetoxy-2-cyclohexenone (7.29) 1457.7 Conclusions and discussion 1457.8 Experimental section 1477.9 References and notes 150Samenvatting                            155

English

Synthetic applications of the catalytic asymmetric 1,4-addition

University of Groningen Research Database

  
 University of Groningen
Synthetic applications of the catalytic asymmetric 1,4-addition
Naasz, Robert
IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from
it. Please check the document version below.
Document Version
Publisher's PDF, also known as Version of record
Publication date:
2002
Link to publication in University of Groningen/UMCG research database
Citation for published version (APA):
Naasz, R. (2002). Synthetic applications of the catalytic asymmetric 1,4-addition [Groningen]: s.n.
Copyright
Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the
author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).
Take-down policy
If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately
and investigate your claim.
Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons the
number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.
Download date: 10-02-2018
Synthetic Applications of the
Catalytic Asymmetric 1,4-Addition
Robert Naasz
Omslagfoto: Binnenvaartschip ‘ANCORA’ op het Winschoterdiep bij 
Heiligerlee.
Eigenaars en opvarenden van 1959 tot 1976:
familie R. Kemper.
This research project was financially supported by the Dutch Foundation for Scientific
Research (NWO).
RIJKSUNIVERSITEIT GRONINGEN
Synthetic Applications of the
Catalytic Asymmetric 1,4-Addition
Proefschrift
ter verkrijging van het doctoraat in de
Wiskunde en Natuurwetenschappen
aan de Rijksuniversiteit Groningen
op gezag van de
Rector Magnificus, dr. D.F.J. Bosscher,
in het openbaar te verdedigen op
vrijdag 8 maart 2002
om 16.00 uur
door
Robert Naasz
geboren op 20 november 1973
te Groningen
Promotor: Prof. dr. B.L. Feringa
Referent: Dr. A.J. Minnaard
Beoordelingscommissie:
Prof. dr. A.M. van Leusen
Prof. dr. R.M. Kellogg
Prof. dr. C.A.A. van Boeckel
ISBN 90-367-1572-5
Voorwoord
Nu ik met het verschijnen van dit proefschrift een periode in mijn leven afsluit, wordt
het hoog tijd om eens terug te blikken en een aantal mensen te bedanken. Allereerst wil
ik mijn promotor prof. dr. B.L. Feringa bedanken voor de mogelijkheid om mijn
promotieonderzoek binnen zijn groep uit te voeren. De niet aflatende stroom van tips en
ideeën was overweldigend. Het was alleen nog maar zaak de beste eruit te vissen. Niet
minder belangrijk in dit opzicht was dr. Adri Minnaard, die halverwege het onderzoek
de subgroep asymmetrische katalyse kwam versterken. Ook aan de vele interessante
discussies die ik met hem heb gevoerd, denk ik met veel plezier terug.
De leden van de beoordelingscommissie, prof. dr. A.M. van Leusen, prof. dr. R.M.
Kellogg en prof. dr. C.A.A. van Boeckel, wil ik bedanken voor de vlotte correctie van het
manuscript.
Veel dank ben ik ook verschuldigd aan Fokke van den Berg die als hoofdvakstudent een
groot gedeelte van het werk beschreven in hoofdstuk 5 voor zijn rekening heeft
genomen. Ondanks (of dankzij?) onze verschillende karakters, door Fokke omschreven
met de woorden ‘ik [was] nog wel eens hardleers en jij niet altijd even tactisch’, verliep
de samenwerking goed en ook buiten het lab was het vaak erg gezellig. Dat de
steroïdsynthese niet af is gekomen lag zeker niet aan de inzet en het inzicht van Fokke.
Het bleek namelijk een erg moeilijk en ambitieus project. Ewold Dijk was de tweede
hoofdvakstudent die ik mocht begeleiden. Helaas begon zijn project te laat om nog
opgenomen te kunnen worden in dit proefschrift. Toch wil ik hem bedanken voor de
prettige samenwerking en veel succes wensen met de voltooiing van de totaalsynthese
van pumiliotoxine C.
Alle mensen van de ondersteunende diensten wil ik van harte bedanken voor alle hulp.
Met name wil ik Marc van Gelder noemen, die ontelbare GC- en HPLC-scheidingen
heeft uitgezocht en analyses heeft uitgevoerd. Ook de gezellige koffiepauzes op zijn GC-
lab, samen met Richard van Delden, heb ik altijd erg gewaardeerd. Wim Kruizinga wil
ik bedanken voor het opnemen van verschillende COSY, NOESY en HSQC NMR-
spectra en het helpen met de interpretatie daarvan.
Alle (ex)-leden van de steeds maar groeiende subgroep asymmetrische synthese en
katalyse wil ik bedanken voor de nuttige tips en discussies. In dit verband wil ik met
name Leggy Arnold, Roos Imbos en Erik Keller bedanken voor de prettige
samenwerking. Met plezier denk ik terug aan alle mensen bij wie ik langere of kortere
tijd op zaal heb gestaan en die voor een unieke sfeer zorgden: Marten, Fokke, Rob,
Maaike, Leggy, Maartje, Jelle en alle anderen. Ook de buren op 16-238Z, met name
Hanneke, Linda en Softy, droegen hun steentje bij aan de prettige sfeer. Peter en Michel,
de twee mannen uit Emmen, wil ik bedanken voor de (veelal onzinnige) discussies die
ik met hen heb mogen voeren na mijn terugkeer naar de a-poot. Linda en Richard
bedank ik van harte voor de leuke tijd die we gehad hebben tijdens het organiseren van
de werkweek naar Straatsburg en omstreken. Richard ben ik tevens veel dank
verschuldigd voor de hulp bij het ontwerpen van de omslag van dit proefschrift.
I would also like to thank Aina Martorell from the group of prof. Pringle for the pleasant
and fruitful cooperation during the total of four weeks she has spent in Groningen,
which eventually led to a  joint publication. Many thanks!!!!
Verder wil ik iedereen bedanken die binnen en/of buiten het lab een bijdrage heeft
geleverd aan de leuke tijd die ik de afgelopen 4 jaar heb gehad. In dit kader wil ik met
name alle mensen op de schaakclub bedanken voor het bieden van de broodnodige in-
en ontspanning op de donderdagavond.
Bij mijn ouders en broer vond ik altijd steun en gezelligheid. Het is fijn om te weten dat
er plekken zijn waar je altijd terecht kunt.
Tenslotte wil ik Alette bedanken, voor haar hulp, steun en begrip.
Contents
Chapter 1 Introduction
1.1 Chirality 1
1.2 Stereoselectivity in C-C bond formation through 1,4-additions 5
1.2.1 Regioselectivity 5
1.2.2 Diastereoselective 1,4-additions using either chiral acceptors or chiral
nucleophiles 5
1.2.3 Catalytic enantioselective 1,4-additions 7
1.3 Copper catalyzed 1,4-additions of organozinc reagents 10
1.4 Aims and outline of this thesis 14
1.5 References and notes 14
Chapter 2 The catalytic enantioselective 1,4-addition of organometallic 
reagents: copper catalyzed addition of organozinc reagents 
and related approaches
2.1 Introduction 19
2.2 Copper catalyzed enantioselective 1,4-addition of organozinc reagents 19
2.2.1 Phosphoramidites 19
2.2.2 Phosphites 23
2.2.3 Phosphonites 25
2.2.4 Phosphines 27
2.2.5 Other phosphorus containing ligands 28
2.2.6 Non-phosphorus containing ligands 29
2.2.7 Other applications 30
2.3 Mechanism of the copper catalyzed 1,4-addition of diorganozincs 30
2.4 Rh-catalyzed enantioselective 1,4-addition of organoboronic acids 34
2.5 Summary 35
2.6 References and notes 35
Chapter 3 Broadening the scope and probing the efficiency of the 
copper-phosphoramidite catalyzed enantioselective
1,4-addition
3.1 Introduction 39
3.2 Enantioselective 1,4-addition of Et2Zn to 2-cycloalkenones 39
3.3 Enantioselective 1,4-addition of R2Zn to 2,6-cycloheptadienone 40
3.4 Reducing the amount of catalyst 42
3.5 Conclusions 44
3.6 Experimental section 44
3.7 References and notes 48
Chapter 4 Catalytic enantioselective annulations using  1,4-addition-
aldol cyclization sequences
4.1 Introduction 49
4.2 Enantioselective annulations via 1,4-addition-aldol cyclization of acetal
functionalized organozinc reagents 50
4.2.1 Funtionalized organozinc reagents 50
4.2.2 Synthesis of acetal functionalized organozinc reagents 51
4.2.3 Acetal functionalized organozinc reagents in the catalytic 
enantioselective 1,4-addition 52
4.2.4 Ring closure by acid catalyzed aldol condensation 54
4.3 Enantioselective annulations of 5-membered rings 56
4.3.1 Catalytic enantioselective tandem 1,4-addition-allylic substitution 56
4.3.2 Wacker oxidation and base catalyzed aldol cyclization 59
4.4 Conclusions 60
4.5 Experimental section 61
4.6 References and notes 67
Chapter 5 Towards the synthesis of the steroidal framework using the 
catalytic enantioselective 1,4-addition
5.1 Steroids 71
5.2 Synthesis of a steroid skeleton: a retrosynthetic analysis 74
5.3 Model reactions using diethylzinc 76
5.4 Towards the synthesis of the steroidal framework 79
5.4.1 Synthesis and use of organozinc reagent 5.20 79
5.4.2 Wacker oxidation and ring closure 80
5.4.3 Attempts at cyclization of the B-ring 81
5.4.4 Conjugate addition of Me2CuLi to 5.18 and determination of the relative 
stereochemistry of 5.45 82
5.5 The CD bicyclic system of estrone: some preliminary experiments 84
5.5.1 Retrosynthetic analysis for the synthesis of 5.47 85
5.5.2 Reductive cyanation of 5.50 and subsequent methylation of 5.53 85
5.5.3 Methylation of methyl ester 5.59 88
5.6 Discussions and conclusion 90
5.7 Experimental section 93
5.8 References and notes 98
Chapter 6 Enantioselective synthesis of bicyclic compounds via catalytic 
1,4-addition and ring closing metathesis
6.1 Introduction 101
6.2 Ring closing metathesis (RCM) 102
6.3 Catalytic enantioselective tandem 1,4-addition-allylic substitution 105
6.4 Annulation of a 6-membered ring through RCM 106
6.5 Determination of the relative stereochemistry of the 6.12a 109
6.6 Annulation of other rings using RCM 112
6.7 Conclusions and discussion 113
6.8 Experimental section 114
6.9 References and notes 119
Chapter 7 Copper-phosphoramidite catalyzed kinetic resolution of 
chiral 2-cyclohexenones
7.1 Chiral cyclohexenones 123
7.2 Kinetic resolution 125
7.2.1 Theory of kinetic resolution 127
7.2.2 Kinetic resolution: practical considerations 128
7.3 Kinetic resolution of 5-methyl-2-cyclohexenone (7.5) 129
7.3.1 Kinetic resolution vs. 1,4-addition 129
7.3.2 Kinetic resolution of 7.5: ligand varation 130
7.3.3 Resolution of 7.5 on a multigram scale 134
7.3.4 Kinetic resolution of 7.5 with different zinc reagents 135
7.4 Kinetic resolution of 5-isopropyl- and 5-phenyl-2-cyclohexenone 137
7.4.1 Kinetic resolution of 5-isopropyl-2-cyclohexenone (7.21) 137
7.4.2 Kinetic resolution of 5-phenyl-2-cyclohexenone (7.22) 139
7.5 Kinetic resolution of 5-trimethylsilyl-2-cyclohexenone 140
7.6 Kinetic resolution of various other substrates 142
7.6.1 Kinetic resolution of 4-methyl-2-cyclohexenone (7.4) 142
7.6.2 Kinetic resolution of 6-methyl-2-cyclohexenone (7.28) 144
7.6.3 Kinetic resolution of 4-acetoxy-2-cyclohexenone (7.29) 145
7.7 Conclusions and discussion 145
7.8 Experimental section 147
7.9 References and notes 150
Samenvatting                            155


ARTS repository - University of Groningen

   University of GroningenSynthetic applications of the catalytic asymmetric 1,4-additionNaasz, RobertIMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite fromit. Please check the document version below.Document VersionPublisher's PDF, also known as Version of recordPublication date:2002Link to publication in University of Groningen/UMCG research databaseCitation for published version (APA):Naasz, R. (2002). Synthetic applications of the catalytic asymmetric 1,4-addition. s.n.CopyrightOther than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of theauthor(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).The publication may also be distributed here under the terms of Article 25fa of the Dutch Copyright Act, indicated by the “Taverne” license.More information can be found on the University of Groningen website: https://www.rug.nl/library/open-access/self-archiving-pure/taverne-amendment.Take-down policyIf you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediatelyand investigate your claim.Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons thenumber of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.Download date: 06-06-2022Synthetic Applications of theCatalytic Asymmetric 1,4-AdditionRobert NaaszOmslagfoto: Binnenvaartschip ‘ANCORA’ op het Winschoterdiep bij Heiligerlee.Eigenaars en opvarenden van 1959 tot 1976:familie R. Kemper.This research project was financially supported by the Dutch Foundation for ScientificResearch (NWO).RIJKSUNIVERSITEIT GRONINGENSynthetic Applications of theCatalytic Asymmetric 1,4-AdditionProefschriftter verkrijging van het doctoraat in deWiskunde en Natuurwetenschappenaan de Rijksuniversiteit Groningenop gezag van deRector Magnificus, dr. D.F.J. Bosscher,in het openbaar te verdedigen opvrijdag 8 maart 2002om 16.00 uurdoorRobert Naaszgeboren op 20 november 1973te GroningenPromotor: Prof. dr. B.L. FeringaReferent: Dr. A.J. MinnaardBeoordelingscommissie:Prof. dr. A.M. van LeusenProf. dr. R.M. KelloggProf. dr. C.A.A. van BoeckelISBN 90-367-1572-5VoorwoordNu ik met het verschijnen van dit proefschrift een periode in mijn leven afsluit, wordthet hoog tijd om eens terug te blikken en een aantal mensen te bedanken. Allereerst wilik mijn promotor prof. dr. B.L. Feringa bedanken voor de mogelijkheid om mijnpromotieonderzoek binnen zijn groep uit te voeren. De niet aflatende stroom van tips enideeën was overweldigend. Het was alleen nog maar zaak de beste eruit te vissen. Nietminder belangrijk in dit opzicht was dr. Adri Minnaard, die halverwege het onderzoekde subgroep asymmetrische katalyse kwam versterken. Ook aan de vele interessantediscussies die ik met hem heb gevoerd, denk ik met veel plezier terug.De leden van de beoordelingscommissie, prof. dr. A.M. van Leusen, prof. dr. R.M.Kellogg en prof. dr. C.A.A. van Boeckel, wil ik bedanken voor de vlotte correctie van hetmanuscript.Veel dank ben ik ook verschuldigd aan Fokke van den Berg die als hoofdvakstudent eengroot gedeelte van het werk beschreven in hoofdstuk 5 voor zijn rekening heeftgenomen. Ondanks (of dankzij?) onze verschillende karakters, door Fokke omschrevenmet de woorden ‘ik [was] nog wel eens hardleers en jij niet altijd even tactisch’, verliepde samenwerking goed en ook buiten het lab was het vaak erg gezellig. Dat desteroïdsynthese niet af is gekomen lag zeker niet aan de inzet en het inzicht van Fokke.Het bleek namelijk een erg moeilijk en ambitieus project. Ewold Dijk was de tweedehoofdvakstudent die ik mocht begeleiden. Helaas begon zijn project te laat om nogopgenomen te kunnen worden in dit proefschrift. Toch wil ik hem bedanken voor deprettige samenwerking en veel succes wensen met de voltooiing van de totaalsynthesevan pumiliotoxine C.Alle mensen van de ondersteunende diensten wil ik van harte bedanken voor alle hulp.Met name wil ik Marc van Gelder noemen, die ontelbare GC- en HPLC-scheidingenheeft uitgezocht en analyses heeft uitgevoerd. Ook de gezellige koffiepauzes op zijn GC-lab, samen met Richard van Delden, heb ik altijd erg gewaardeerd. Wim Kruizinga wilik bedanken voor het opnemen van verschillende COSY, NOESY en HSQC NMR-spectra en het helpen met de interpretatie daarvan.Alle (ex)-leden van de steeds maar groeiende subgroep asymmetrische synthese enkatalyse wil ik bedanken voor de nuttige tips en discussies. In dit verband wil ik metname Leggy Arnold, Roos Imbos en Erik Keller bedanken voor de prettigesamenwerking. Met plezier denk ik terug aan alle mensen bij wie ik langere of korteretijd op zaal heb gestaan en die voor een unieke sfeer zorgden: Marten, Fokke, Rob,Maaike, Leggy, Maartje, Jelle en alle anderen. Ook de buren op 16-238Z, met nameHanneke, Linda en Softy, droegen hun steentje bij aan de prettige sfeer. Peter en Michel,de twee mannen uit Emmen, wil ik bedanken voor de (veelal onzinnige) discussies dieik met hen heb mogen voeren na mijn terugkeer naar de a-poot. Linda en Richardbedank ik van harte voor de leuke tijd die we gehad hebben tijdens het organiseren vande werkweek naar Straatsburg en omstreken. Richard ben ik tevens veel dankverschuldigd voor de hulp bij het ontwerpen van de omslag van dit proefschrift.I would also like to thank Aina Martorell from the group of prof. Pringle for the pleasantand fruitful cooperation during the total of four weeks she has spent in Groningen,which eventually led to a  joint publication. Many thanks!!!!Verder wil ik iedereen bedanken die binnen en/of buiten het lab een bijdrage heeftgeleverd aan de leuke tijd die ik de afgelopen 4 jaar heb gehad. In dit kader wil ik metname alle mensen op de schaakclub bedanken voor het bieden van de broodnodige in-en ontspanning op de donderdagavond.Bij mijn ouders en broer vond ik altijd steun en gezelligheid. Het is fijn om te weten dater plekken zijn waar je altijd terecht kunt.Tenslotte wil ik Alette bedanken, voor haar hulp, steun en begrip.ContentsChapter 1 Introduction1.1 Chirality 11.2 Stereoselectivity in C-C bond formation through 1,4-additions 51.2.1 Regioselectivity 51.2.2 Diastereoselective 1,4-additions using either chiral acceptors or chiralnucleophiles 51.2.3 Catalytic enantioselective 1,4-additions 71.3 Copper catalyzed 1,4-additions of organozinc reagents 101.4 Aims and outline of this thesis 141.5 References and notes 14Chapter 2 The catalytic enantioselective 1,4-addition of organometallic reagents: copper catalyzed addition of organozinc reagents and related approaches2.1 Introduction 192.2 Copper catalyzed enantioselective 1,4-addition of organozinc reagents 192.2.1 Phosphoramidites 192.2.2 Phosphites 232.2.3 Phosphonites 252.2.4 Phosphines 272.2.5 Other phosphorus containing ligands 282.2.6 Non-phosphorus containing ligands 292.2.7 Other applications 302.3 Mechanism of the copper catalyzed 1,4-addition of diorganozincs 302.4 Rh-catalyzed enantioselective 1,4-addition of organoboronic acids 342.5 Summary 352.6 References and notes 35Chapter 3 Broadening the scope and probing the efficiency of the copper-phosphoramidite catalyzed enantioselective1,4-addition3.1 Introduction 393.2 Enantioselective 1,4-addition of Et2Zn to 2-cycloalkenones 393.3 Enantioselective 1,4-addition of R2Zn to 2,6-cycloheptadienone 403.4 Reducing the amount of catalyst 423.5 Conclusions 443.6 Experimental section 443.7 References and notes 48Chapter 4 Catalytic enantioselective annulations using  1,4-addition-aldol cyclization sequences4.1 Introduction 494.2 Enantioselective annulations via 1,4-addition-aldol cyclization of acetalfunctionalized organozinc reagents 504.2.1 Funtionalized organozinc reagents 504.2.2 Synthesis of acetal functionalized organozinc reagents 514.2.3 Acetal functionalized organozinc reagents in the catalytic enantioselective 1,4-addition 524.2.4 Ring closure by acid catalyzed aldol condensation 544.3 Enantioselective annulations of 5-membered rings 564.3.1 Catalytic enantioselective tandem 1,4-addition-allylic substitution 564.3.2 Wacker oxidation and base catalyzed aldol cyclization 594.4 Conclusions 604.5 Experimental section 614.6 References and notes 67Chapter 5 Towards the synthesis of the steroidal framework using the catalytic enantioselective 1,4-addition5.1 Steroids 715.2 Synthesis of a steroid skeleton: a retrosynthetic analysis 745.3 Model reactions using diethylzinc 765.4 Towards the synthesis of the steroidal framework 795.4.1 Synthesis and use of organozinc reagent 5.20 795.4.2 Wacker oxidation and ring closure 805.4.3 Attempts at cyclization of the B-ring 815.4.4 Conjugate addition of Me2CuLi to 5.18 and determination of the relative stereochemistry of 5.45 825.5 The CD bicyclic system of estrone: some preliminary experiments 845.5.1 Retrosynthetic analysis for the synthesis of 5.47 855.5.2 Reductive cyanation of 5.50 and subsequent methylation of 5.53 855.5.3 Methylation of methyl ester 5.59 885.6 Discussions and conclusion 905.7 Experimental section 935.8 References and notes 98Chapter 6 Enantioselective synthesis of bicyclic compounds via catalytic 1,4-addition and ring closing metathesis6.1 Introduction 1016.2 Ring closing metathesis (RCM) 1026.3 Catalytic enantioselective tandem 1,4-addition-allylic substitution 1056.4 Annulation of a 6-membered ring through RCM 1066.5 Determination of the relative stereochemistry of the 6.12a 1096.6 Annulation of other rings using RCM 1126.7 Conclusions and discussion 1136.8 Experimental section 1146.9 References and notes 119Chapter 7 Copper-phosphoramidite catalyzed kinetic resolution of chiral 2-cyclohexenones7.1 Chiral cyclohexenones 1237.2 Kinetic resolution 1257.2.1 Theory of kinetic resolution 1277.2.2 Kinetic resolution: practical considerations 1287.3 Kinetic resolution of 5-methyl-2-cyclohexenone (7.5) 1297.3.1 Kinetic resolution vs. 1,4-addition 1297.3.2 Kinetic resolution of 7.5: ligand varation 1307.3.3 Resolution of 7.5 on a multigram scale 1347.3.4 Kinetic resolution of 7.5 with different zinc reagents 1357.4 Kinetic resolution of 5-isopropyl- and 5-phenyl-2-cyclohexenone 1377.4.1 Kinetic resolution of 5-isopropyl-2-cyclohexenone (7.21) 1377.4.2 Kinetic resolution of 5-phenyl-2-cyclohexenone (7.22) 1397.5 Kinetic resolution of 5-trimethylsilyl-2-cyclohexenone 1407.6 Kinetic resolution of various other substrates 1427.6.1 Kinetic resolution of 4-methyl-2-cyclohexenone (7.4) 1427.6.2 Kinetic resolution of 6-methyl-2-cyclohexenone (7.28) 1447.6.3 Kinetic resolution of 4-acetoxy-2-cyclohexenone (7.29) 1457.7 Conclusions and discussion 1457.8 Experimental section 1477.9 References and notes 150Samenvatting                            155

University of Groningen

   University of GroningenSynthetic applications of the catalytic asymmetric 1,4-additionNaasz, RobertIMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite fromit. Please check the document version below.Document VersionPublisher's PDF, also known as Version of recordPublication date:2002Link to publication in University of Groningen/UMCG research databaseCitation for published version (APA):Naasz, R. (2002). Synthetic applications of the catalytic asymmetric 1,4-addition. [Groningen]: s.n.CopyrightOther than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of theauthor(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).Take-down policyIf you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediatelyand investigate your claim.Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons thenumber of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.Download date: 12-11-2019Stellingenbehorende bij het proefschrift vanRobert Naasz1. Het is merkwaardig dat in een artikel met de titel “Tandem EnantioselectiveConjugate Addition: Electrophile Trapping Reactions. Application in theFormation of Syn or Anti Aldols”, de enantiomere overmaten van degesynthetiseerde verbindingen niet worden vermeld.Alexakis et al., J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 4358.2. In het licht van de slechte ervaringen binnen onze groep met doorfosforamidieten gekatalyseerde enantioselectieve boraanreducties van ketonenen het terugtrekken van een publicatie over dit onderwerp door Chan et al., zijnde zeer hoge enantiomere overmaten zoals gerapporteerd door Müller et al.opmerkelijk te noemen.Müller et al., Helv. Chim. Acta 2000, 83, 843.Chan et al., Tetrahedron: Asymmetry 2000, 11, 2435.3. Uit praktisch oogpunt is een polarimetercel met een inhoud van 0,9 ml handigerdan één met een inhoud van 1,0 ml.4. Het niet kunnen reproduceren van eigen resultaten na een verandering vanwerkplek, zegt waarschijnlijk meer over de gevoeligheid van chemici dan overde gevoeligheid van hun chemicaliën.5. Het door de auteurs zelf laten suggereren van “onbevooroordeelde” refereesvoor het beoordelen van een door hen ingestuurd manuscript, komt het niveauvan de wetenschappelijke bijdragen in een tijdschrift niet ten goede.http://www.tetsubmit.com/tetsubmit/show/submit.html6. Het geven van citaten uit literaire werken aan het begin van een proefschrift,wekt vaak de indruk dat de auteur de indruk wil wekken ook wel eens een boekte lezen.7. De Verenigde Staten hebben zich in de loop van de geschiedenis veel problemenop de hals gehaald door hun achterhaalde buitenlandse politiek onder het motto“de vijand van onze vijand is onze vriend”.8. Voor mensen met een genuanceerde mening is het moeilijk(er) stellingenformuleren.9. Mede door het toenemend gebruik van dure en gevoelige meetapparatuurbinnen de organische chemie, wordt het belang van de weegschaal, en het goedonderhouden en ijken hiervan, zwaar onderschat.10. Het angstbeeld dat de computer het schaakspel kapot zal maken door het ooitvolledig uit te rekenen zal waarschijnlijk nooit werkelijkheid worden, aangeziende FIDE (Fédération International d’ Échecs) en de ECU (European ChessUnion) al hard op weg zijn het schaken de vernieling in te helpen.zie o.a.: Volkskrant, do 22 november 2001, ‘ Groningen ziet af van organisatie EK schaken’Volkskrant, za 24 november 2001, ‘Groningen treurt over EK debacle’Schaakmagazine, 7, december 2001, ‘Geld en macht’11. Gezien de recente ontwikkelingen in de schaakwereld, zoals de sterke inkortingvan de bedenktijd, invoering van dopingreglementen en pogingen tot hettorpederen van klassieke schaaktoernooien, zou de FIDE beter omgedooptkunnen worden tot malaFIDE (zie ook stelling 10).zie o.a.: New in Chess, 2001, 1 p.99, ‘FIDE’s new time control’New in Chess, 2001, 3, p.7, ‘Unfortunate?’

   University of GroningenSynthetic applications of the catalytic asymmetric 1,4-additionNaasz, RobertIMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite fromit. Please check the document version below.Document VersionPublisher's PDF, also known as Version of recordPublication date:2002Link to publication in University of Groningen/UMCG research databaseCitation for published version (APA):Naasz, R. (2002). Synthetic applications of the catalytic asymmetric 1,4-addition. [Thesis fully internal(DIV), University of Groningen]. s.n.CopyrightOther than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of theauthor(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).The publication may also be distributed here under the terms of Article 25fa of the Dutch Copyright Act, indicated by the “Taverne” license.More information can be found on the University of Groningen website: https://www.rug.nl/library/open-access/self-archiving-pure/taverne-amendment.Take-down policyIf you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediatelyand investigate your claim.Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons thenumber of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.Download date: 16-07-2023Synthetic Applications of theCatalytic Asymmetric 1,4-AdditionRobert NaaszOmslagfoto: Binnenvaartschip ‘ANCORA’ op het Winschoterdiep bij Heiligerlee.Eigenaars en opvarenden van 1959 tot 1976:familie R. Kemper.This research project was financially supported by the Dutch Foundation for ScientificResearch (NWO).RIJKSUNIVERSITEIT GRONINGENSynthetic Applications of theCatalytic Asymmetric 1,4-AdditionProefschriftter verkrijging van het doctoraat in deWiskunde en Natuurwetenschappenaan de Rijksuniversiteit Groningenop gezag van deRector Magnificus, dr. D.F.J. Bosscher,in het openbaar te verdedigen opvrijdag 8 maart 2002om 16.00 uurdoorRobert Naaszgeboren op 20 november 1973te GroningenPromotor: Prof. dr. B.L. FeringaReferent: Dr. A.J. MinnaardBeoordelingscommissie:Prof. dr. A.M. van LeusenProf. dr. R.M. KelloggProf. dr. C.A.A. van BoeckelISBN 90-367-1572-5VoorwoordNu ik met het verschijnen van dit proefschrift een periode in mijn leven afsluit, wordthet hoog tijd om eens terug te blikken en een aantal mensen te bedanken. Allereerst wilik mijn promotor prof. dr. B.L. Feringa bedanken voor de mogelijkheid om mijnpromotieonderzoek binnen zijn groep uit te voeren. De niet aflatende stroom van tips enideeën was overweldigend. Het was alleen nog maar zaak de beste eruit te vissen. Nietminder belangrijk in dit opzicht was dr. Adri Minnaard, die halverwege het onderzoekde subgroep asymmetrische katalyse kwam versterken. Ook aan de vele interessantediscussies die ik met hem heb gevoerd, denk ik met veel plezier terug.De leden van de beoordelingscommissie, prof. dr. A.M. van Leusen, prof. dr. R.M.Kellogg en prof. dr. C.A.A. van Boeckel, wil ik bedanken voor de vlotte correctie van hetmanuscript.Veel dank ben ik ook verschuldigd aan Fokke van den Berg die als hoofdvakstudent eengroot gedeelte van het werk beschreven in hoofdstuk 5 voor zijn rekening heeftgenomen. Ondanks (of dankzij?) onze verschillende karakters, door Fokke omschrevenmet de woorden ‘ik [was] nog wel eens hardleers en jij niet altijd even tactisch’, verliepde samenwerking goed en ook buiten het lab was het vaak erg gezellig. Dat desteroïdsynthese niet af is gekomen lag zeker niet aan de inzet en het inzicht van Fokke.Het bleek namelijk een erg moeilijk en ambitieus project. Ewold Dijk was de tweedehoofdvakstudent die ik mocht begeleiden. Helaas begon zijn project te laat om nogopgenomen te kunnen worden in dit proefschrift. Toch wil ik hem bedanken voor deprettige samenwerking en veel succes wensen met de voltooiing van de totaalsynthesevan pumiliotoxine C.Alle mensen van de ondersteunende diensten wil ik van harte bedanken voor alle hulp.Met name wil ik Marc van Gelder noemen, die ontelbare GC- en HPLC-scheidingenheeft uitgezocht en analyses heeft uitgevoerd. Ook de gezellige koffiepauzes op zijn GC-lab, samen met Richard van Delden, heb ik altijd erg gewaardeerd. Wim Kruizinga wilik bedanken voor het opnemen van verschillende COSY, NOESY en HSQC NMR-spectra en het helpen met de interpretatie daarvan.Alle (ex)-leden van de steeds maar groeiende subgroep asymmetrische synthese enkatalyse wil ik bedanken voor de nuttige tips en discussies. In dit verband wil ik metname Leggy Arnold, Roos Imbos en Erik Keller bedanken voor de prettigesamenwerking. Met plezier denk ik terug aan alle mensen bij wie ik langere of korteretijd op zaal heb gestaan en die voor een unieke sfeer zorgden: Marten, Fokke, Rob,Maaike, Leggy, Maartje, Jelle en alle anderen. Ook de buren op 16-238Z, met nameHanneke, Linda en Softy, droegen hun steentje bij aan de prettige sfeer. Peter en Michel,de twee mannen uit Emmen, wil ik bedanken voor de (veelal onzinnige) discussies dieik met hen heb mogen voeren na mijn terugkeer naar de a-poot. Linda en Richardbedank ik van harte voor de leuke tijd die we gehad hebben tijdens het organiseren vande werkweek naar Straatsburg en omstreken. Richard ben ik tevens veel dankverschuldigd voor de hulp bij het ontwerpen van de omslag van dit proefschrift.I would also like to thank Aina Martorell from the group of prof. Pringle for the pleasantand fruitful cooperation during the total of four weeks she has spent in Groningen,which eventually led to a  joint publication. Many thanks!!!!Verder wil ik iedereen bedanken die binnen en/of buiten het lab een bijdrage heeftgeleverd aan de leuke tijd die ik de afgelopen 4 jaar heb gehad. In dit kader wil ik metname alle mensen op de schaakclub bedanken voor het bieden van de broodnodige in-en ontspanning op de donderdagavond.Bij mijn ouders en broer vond ik altijd steun en gezelligheid. Het is fijn om te weten dater plekken zijn waar je altijd terecht kunt.Tenslotte wil ik Alette bedanken, voor haar hulp, steun en begrip.ContentsChapter 1 Introduction1.1 Chirality 11.2 Stereoselectivity in C-C bond formation through 1,4-additions 51.2.1 Regioselectivity 51.2.2 Diastereoselective 1,4-additions using either chiral acceptors or chiralnucleophiles 51.2.3 Catalytic enantioselective 1,4-additions 71.3 Copper catalyzed 1,4-additions of organozinc reagents 101.4 Aims and outline of this thesis 141.5 References and notes 14Chapter 2 The catalytic enantioselective 1,4-addition of organometallic reagents: copper catalyzed addition of organozinc reagents and related approaches2.1 Introduction 192.2 Copper catalyzed enantioselective 1,4-addition of organozinc reagents 192.2.1 Phosphoramidites 192.2.2 Phosphites 232.2.3 Phosphonites 252.2.4 Phosphines 272.2.5 Other phosphorus containing ligands 282.2.6 Non-phosphorus containing ligands 292.2.7 Other applications 302.3 Mechanism of the copper catalyzed 1,4-addition of diorganozincs 302.4 Rh-catalyzed enantioselective 1,4-addition of organoboronic acids 342.5 Summary 352.6 References and notes 35Chapter 3 Broadening the scope and probing the efficiency of the copper-phosphoramidite catalyzed enantioselective1,4-addition3.1 Introduction 393.2 Enantioselective 1,4-addition of Et2Zn to 2-cycloalkenones 393.3 Enantioselective 1,4-addition of R2Zn to 2,6-cycloheptadienone 403.4 Reducing the amount of catalyst 423.5 Conclusions 443.6 Experimental section 443.7 References and notes 48Chapter 4 Catalytic enantioselective annulations using  1,4-addition-aldol cyclization sequences4.1 Introduction 494.2 Enantioselective annulations via 1,4-addition-aldol cyclization of acetalfunctionalized organozinc reagents 504.2.1 Funtionalized organozinc reagents 504.2.2 Synthesis of acetal functionalized organozinc reagents 514.2.3 Acetal functionalized organozinc reagents in the catalytic enantioselective 1,4-addition 524.2.4 Ring closure by acid catalyzed aldol condensation 544.3 Enantioselective annulations of 5-membered rings 564.3.1 Catalytic enantioselective tandem 1,4-addition-allylic substitution 564.3.2 Wacker oxidation and base catalyzed aldol cyclization 594.4 Conclusions 604.5 Experimental section 614.6 References and notes 67Chapter 5 Towards the synthesis of the steroidal framework using the catalytic enantioselective 1,4-addition5.1 Steroids 715.2 Synthesis of a steroid skeleton: a retrosynthetic analysis 745.3 Model reactions using diethylzinc 765.4 Towards the synthesis of the steroidal framework 795.4.1 Synthesis and use of organozinc reagent 5.20 795.4.2 Wacker oxidation and ring closure 805.4.3 Attempts at cyclization of the B-ring 815.4.4 Conjugate addition of Me2CuLi to 5.18 and determination of the relative stereochemistry of 5.45 825.5 The CD bicyclic system of estrone: some preliminary experiments 845.5.1 Retrosynthetic analysis for the synthesis of 5.47 855.5.2 Reductive cyanation of 5.50 and subsequent methylation of 5.53 855.5.3 Methylation of methyl ester 5.59 885.6 Discussions and conclusion 905.7 Experimental section 935.8 References and notes 98Chapter 6 Enantioselective synthesis of bicyclic compounds via catalytic 1,4-addition and ring closing metathesis6.1 Introduction 1016.2 Ring closing metathesis (RCM) 1026.3 Catalytic enantioselective tandem 1,4-addition-allylic substitution 1056.4 Annulation of a 6-membered ring through RCM 1066.5 Determination of the relative stereochemistry of the 6.12a 1096.6 Annulation of other rings using RCM 1126.7 Conclusions and discussion 1136.8 Experimental section 1146.9 References and notes 119Chapter 7 Copper-phosphoramidite catalyzed kinetic resolution of chiral 2-cyclohexenones7.1 Chiral cyclohexenones 1237.2 Kinetic resolution 1257.2.1 Theory of kinetic resolution 1277.2.2 Kinetic resolution: practical considerations 1287.3 Kinetic resolution of 5-methyl-2-cyclohexenone (7.5) 1297.3.1 Kinetic resolution vs. 1,4-addition 1297.3.2 Kinetic resolution of 7.5: ligand varation 1307.3.3 Resolution of 7.5 on a multigram scale 1347.3.4 Kinetic resolution of 7.5 with different zinc reagents 1357.4 Kinetic resolution of 5-isopropyl- and 5-phenyl-2-cyclohexenone 1377.4.1 Kinetic resolution of 5-isopropyl-2-cyclohexenone (7.21) 1377.4.2 Kinetic resolution of 5-phenyl-2-cyclohexenone (7.22) 1397.5 Kinetic resolution of 5-trimethylsilyl-2-cyclohexenone 1407.6 Kinetic resolution of various other substrates 1427.6.1 Kinetic resolution of 4-methyl-2-cyclohexenone (7.4) 1427.6.2 Kinetic resolution of 6-methyl-2-cyclohexenone (7.28) 1447.6.3 Kinetic resolution of 4-acetoxy-2-cyclohexenone (7.29) 1457.7 Conclusions and discussion 1457.8 Experimental section 1477.9 References and notes 150Samenvatting                            155

   University of GroningenSynthetic applications of the catalytic asymmetric 1,4-additionNaasz, RobertIMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite fromit. Please check the document version below.Document VersionPublisher's PDF, also known as Version of recordPublication date:2002Link to publication in University of Groningen/UMCG research databaseCitation for published version (APA):Naasz, R. (2002). Synthetic applications of the catalytic asymmetric 1,4-addition. s.n.CopyrightOther than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of theauthor(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).The publication may also be distributed here under the terms of Article 25fa of the Dutch Copyright Act, indicated by the “Taverne” license.More information can be found on the University of Groningen website: https://www.rug.nl/library/open-access/self-archiving-pure/taverne-amendment.Take-down policyIf you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediatelyand investigate your claim.Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons thenumber of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.Download date: 04-06-2022Synthetic Applications of theCatalytic Asymmetric 1,4-AdditionRobert NaaszOmslagfoto: Binnenvaartschip ‘ANCORA’ op het Winschoterdiep bij Heiligerlee.Eigenaars en opvarenden van 1959 tot 1976:familie R. Kemper.This research project was financially supported by the Dutch Foundation for ScientificResearch (NWO).RIJKSUNIVERSITEIT GRONINGENSynthetic Applications of theCatalytic Asymmetric 1,4-AdditionProefschriftter verkrijging van het doctoraat in deWiskunde en Natuurwetenschappenaan de Rijksuniversiteit Groningenop gezag van deRector Magnificus, dr. D.F.J. Bosscher,in het openbaar te verdedigen opvrijdag 8 maart 2002om 16.00 uurdoorRobert Naaszgeboren op 20 november 1973te GroningenPromotor: Prof. dr. B.L. FeringaReferent: Dr. A.J. MinnaardBeoordelingscommissie:Prof. dr. A.M. van LeusenProf. dr. R.M. KelloggProf. dr. C.A.A. van BoeckelISBN 90-367-1572-5VoorwoordNu ik met het verschijnen van dit proefschrift een periode in mijn leven afsluit, wordthet hoog tijd om eens terug te blikken en een aantal mensen te bedanken. Allereerst wilik mijn promotor prof. dr. B.L. Feringa bedanken voor de mogelijkheid om mijnpromotieonderzoek binnen zijn groep uit te voeren. De niet aflatende stroom van tips enideeën was overweldigend. Het was alleen nog maar zaak de beste eruit te vissen. Nietminder belangrijk in dit opzicht was dr. Adri Minnaard, die halverwege het onderzoekde subgroep asymmetrische katalyse kwam versterken. Ook aan de vele interessantediscussies die ik met hem heb gevoerd, denk ik met veel plezier terug.De leden van de beoordelingscommissie, prof. dr. A.M. van Leusen, prof. dr. R.M.Kellogg en prof. dr. C.A.A. van Boeckel, wil ik bedanken voor de vlotte correctie van hetmanuscript.Veel dank ben ik ook verschuldigd aan Fokke van den Berg die als hoofdvakstudent eengroot gedeelte van het werk beschreven in hoofdstuk 5 voor zijn rekening heeftgenomen. Ondanks (of dankzij?) onze verschillende karakters, door Fokke omschrevenmet de woorden ‘ik [was] nog wel eens hardleers en jij niet altijd even tactisch’, verliepde samenwerking goed en ook buiten het lab was het vaak erg gezellig. Dat desteroïdsynthese niet af is gekomen lag zeker niet aan de inzet en het inzicht van Fokke.Het bleek namelijk een erg moeilijk en ambitieus project. Ewold Dijk was de tweedehoofdvakstudent die ik mocht begeleiden. Helaas begon zijn project te laat om nogopgenomen te kunnen worden in dit proefschrift. Toch wil ik hem bedanken voor deprettige samenwerking en veel succes wensen met de voltooiing van de totaalsynthesevan pumiliotoxine C.Alle mensen van de ondersteunende diensten wil ik van harte bedanken voor alle hulp.Met name wil ik Marc van Gelder noemen, die ontelbare GC- en HPLC-scheidingenheeft uitgezocht en analyses heeft uitgevoerd. Ook de gezellige koffiepauzes op zijn GC-lab, samen met Richard van Delden, heb ik altijd erg gewaardeerd. Wim Kruizinga wilik bedanken voor het opnemen van verschillende COSY, NOESY en HSQC NMR-spectra en het helpen met de interpretatie daarvan.Alle (ex)-leden van de steeds maar groeiende subgroep asymmetrische synthese enkatalyse wil ik bedanken voor de nuttige tips en discussies. In dit verband wil ik metname Leggy Arnold, Roos Imbos en Erik Keller bedanken voor de prettigesamenwerking. Met plezier denk ik terug aan alle mensen bij wie ik langere of korteretijd op zaal heb gestaan en die voor een unieke sfeer zorgden: Marten, Fokke, Rob,Maaike, Leggy, Maartje, Jelle en alle anderen. Ook de buren op 16-238Z, met nameHanneke, Linda en Softy, droegen hun steentje bij aan de prettige sfeer. Peter en Michel,de twee mannen uit Emmen, wil ik bedanken voor de (veelal onzinnige) discussies dieik met hen heb mogen voeren na mijn terugkeer naar de a-poot. Linda en Richardbedank ik van harte voor de leuke tijd die we gehad hebben tijdens het organiseren vande werkweek naar Straatsburg en omstreken. Richard ben ik tevens veel dankverschuldigd voor de hulp bij het ontwerpen van de omslag van dit proefschrift.I would also like to thank Aina Martorell from the group of prof. Pringle for the pleasantand fruitful cooperation during the total of four weeks she has spent in Groningen,which eventually led to a  joint publication. Many thanks!!!!Verder wil ik iedereen bedanken die binnen en/of buiten het lab een bijdrage heeftgeleverd aan de leuke tijd die ik de afgelopen 4 jaar heb gehad. In dit kader wil ik metname alle mensen op de schaakclub bedanken voor het bieden van de broodnodige in-en ontspanning op de donderdagavond.Bij mijn ouders en broer vond ik altijd steun en gezelligheid. Het is fijn om te weten dater plekken zijn waar je altijd terecht kunt.Tenslotte wil ik Alette bedanken, voor haar hulp, steun en begrip.ContentsChapter 1 Introduction1.1 Chirality 11.2 Stereoselectivity in C-C bond formation through 1,4-additions 51.2.1 Regioselectivity 51.2.2 Diastereoselective 1,4-additions using either chiral acceptors or chiralnucleophiles 51.2.3 Catalytic enantioselective 1,4-additions 71.3 Copper catalyzed 1,4-additions of organozinc reagents 101.4 Aims and outline of this thesis 141.5 References and notes 14Chapter 2 The catalytic enantioselective 1,4-addition of organometallic reagents: copper catalyzed addition of organozinc reagents and related approaches2.1 Introduction 192.2 Copper catalyzed enantioselective 1,4-addition of organozinc reagents 192.2.1 Phosphoramidites 192.2.2 Phosphites 232.2.3 Phosphonites 252.2.4 Phosphines 272.2.5 Other phosphorus containing ligands 282.2.6 Non-phosphorus containing ligands 292.2.7 Other applications 302.3 Mechanism of the copper catalyzed 1,4-addition of diorganozincs 302.4 Rh-catalyzed enantioselective 1,4-addition of organoboronic acids 342.5 Summary 352.6 References and notes 35Chapter 3 Broadening the scope and probing the efficiency of the copper-phosphoramidite catalyzed enantioselective1,4-addition3.1 Introduction 393.2 Enantioselective 1,4-addition of Et2Zn to 2-cycloalkenones 393.3 Enantioselective 1,4-addition of R2Zn to 2,6-cycloheptadienone 403.4 Reducing the amount of catalyst 423.5 Conclusions 443.6 Experimental section 443.7 References and notes 48Chapter 4 Catalytic enantioselective annulations using  1,4-addition-aldol cyclization sequences4.1 Introduction 494.2 Enantioselective annulations via 1,4-addition-aldol cyclization of acetalfunctionalized organozinc reagents 504.2.1 Funtionalized organozinc reagents 504.2.2 Synthesis of acetal functionalized organozinc reagents 514.2.3 Acetal functionalized organozinc reagents in the catalytic enantioselective 1,4-addition 524.2.4 Ring closure by acid catalyzed aldol condensation 544.3 Enantioselective annulations of 5-membered rings 564.3.1 Catalytic enantioselective tandem 1,4-addition-allylic substitution 564.3.2 Wacker oxidation and base catalyzed aldol cyclization 594.4 Conclusions 604.5 Experimental section 614.6 References and notes 67Chapter 5 Towards the synthesis of the steroidal framework using the catalytic enantioselective 1,4-addition5.1 Steroids 715.2 Synthesis of a steroid skeleton: a retrosynthetic analysis 745.3 Model reactions using diethylzinc 765.4 Towards the synthesis of the steroidal framework 795.4.1 Synthesis and use of organozinc reagent 5.20 795.4.2 Wacker oxidation and ring closure 805.4.3 Attempts at cyclization of the B-ring 815.4.4 Conjugate addition of Me2CuLi to 5.18 and determination of the relative stereochemistry of 5.45 825.5 The CD bicyclic system of estrone: some preliminary experiments 845.5.1 Retrosynthetic analysis for the synthesis of 5.47 855.5.2 Reductive cyanation of 5.50 and subsequent methylation of 5.53 855.5.3 Methylation of methyl ester 5.59 885.6 Discussions and conclusion 905.7 Experimental section 935.8 References and notes 98Chapter 6 Enantioselective synthesis of bicyclic compounds via catalytic 1,4-addition and ring closing metathesis6.1 Introduction 1016.2 Ring closing metathesis (RCM) 1026.3 Catalytic enantioselective tandem 1,4-addition-allylic substitution 1056.4 Annulation of a 6-membered ring through RCM 1066.5 Determination of the relative stereochemistry of the 6.12a 1096.6 Annulation of other rings using RCM 1126.7 Conclusions and discussion 1136.8 Experimental section 1146.9 References and notes 119Chapter 7 Copper-phosphoramidite catalyzed kinetic resolution of chiral 2-cyclohexenones7.1 Chiral cyclohexenones 1237.2 Kinetic resolution 1257.2.1 Theory of kinetic resolution 1277.2.2 Kinetic resolution: practical considerations 1287.3 Kinetic resolution of 5-methyl-2-cyclohexenone (7.5) 1297.3.1 Kinetic resolution vs. 1,4-addition 1297.3.2 Kinetic resolution of 7.5: ligand varation 1307.3.3 Resolution of 7.5 on a multigram scale 1347.3.4 Kinetic resolution of 7.5 with different zinc reagents 1357.4 Kinetic resolution of 5-isopropyl- and 5-phenyl-2-cyclohexenone 1377.4.1 Kinetic resolution of 5-isopropyl-2-cyclohexenone (7.21) 1377.4.2 Kinetic resolution of 5-phenyl-2-cyclohexenone (7.22) 1397.5 Kinetic resolution of 5-trimethylsilyl-2-cyclohexenone 1407.6 Kinetic resolution of various other substrates 1427.6.1 Kinetic resolution of 4-methyl-2-cyclohexenone (7.4) 1427.6.2 Kinetic resolution of 6-methyl-2-cyclohexenone (7.28) 1447.6.3 Kinetic resolution of 4-acetoxy-2-cyclohexenone (7.29) 1457.7 Conclusions and discussion 1457.8 Experimental section 1477.9 References and notes 150Samenvatting                            155

NARCIS 

Proceedings - University of Groningen

   University of GroningenSynthetic applications of the catalytic asymmetric 1,4-additionNaasz, RobertIMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite fromit. Please check the document version below.Document VersionPublisher's PDF, also known as Version of recordPublication date:2002Link to publication in University of Groningen/UMCG research databaseCitation for published version (APA):Naasz, R. (2002). Synthetic applications of the catalytic asymmetric 1,4-addition. s.n.CopyrightOther than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of theauthor(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).The publication may also be distributed here under the terms of Article 25fa of the Dutch Copyright Act, indicated by the “Taverne” license.More information can be found on the University of Groningen website: https://www.rug.nl/library/open-access/self-archiving-pure/taverne-amendment.Take-down policyIf you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediatelyand investigate your claim.Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons thenumber of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.Download date: 03-06-2022Synthetic Applications of theCatalytic Asymmetric 1,4-AdditionRobert NaaszOmslagfoto: Binnenvaartschip ‘ANCORA’ op het Winschoterdiep bij Heiligerlee.Eigenaars en opvarenden van 1959 tot 1976:familie R. Kemper.This research project was financially supported by the Dutch Foundation for ScientificResearch (NWO).RIJKSUNIVERSITEIT GRONINGENSynthetic Applications of theCatalytic Asymmetric 1,4-AdditionProefschriftter verkrijging van het doctoraat in deWiskunde en Natuurwetenschappenaan de Rijksuniversiteit Groningenop gezag van deRector Magnificus, dr. D.F.J. Bosscher,in het openbaar te verdedigen opvrijdag 8 maart 2002om 16.00 uurdoorRobert Naaszgeboren op 20 november 1973te GroningenPromotor: Prof. dr. B.L. FeringaReferent: Dr. A.J. MinnaardBeoordelingscommissie:Prof. dr. A.M. van LeusenProf. dr. R.M. KelloggProf. dr. C.A.A. van BoeckelISBN 90-367-1572-5VoorwoordNu ik met het verschijnen van dit proefschrift een periode in mijn leven afsluit, wordthet hoog tijd om eens terug te blikken en een aantal mensen te bedanken. Allereerst wilik mijn promotor prof. dr. B.L. Feringa bedanken voor de mogelijkheid om mijnpromotieonderzoek binnen zijn groep uit te voeren. De niet aflatende stroom van tips enideeën was overweldigend. Het was alleen nog maar zaak de beste eruit te vissen. Nietminder belangrijk in dit opzicht was dr. Adri Minnaard, die halverwege het onderzoekde subgroep asymmetrische katalyse kwam versterken. Ook aan de vele interessantediscussies die ik met hem heb gevoerd, denk ik met veel plezier terug.De leden van de beoordelingscommissie, prof. dr. A.M. van Leusen, prof. dr. R.M.Kellogg en prof. dr. C.A.A. van Boeckel, wil ik bedanken voor de vlotte correctie van hetmanuscript.Veel dank ben ik ook verschuldigd aan Fokke van den Berg die als hoofdvakstudent eengroot gedeelte van het werk beschreven in hoofdstuk 5 voor zijn rekening heeftgenomen. Ondanks (of dankzij?) onze verschillende karakters, door Fokke omschrevenmet de woorden ‘ik [was] nog wel eens hardleers en jij niet altijd even tactisch’, verliepde samenwerking goed en ook buiten het lab was het vaak erg gezellig. Dat desteroïdsynthese niet af is gekomen lag zeker niet aan de inzet en het inzicht van Fokke.Het bleek namelijk een erg moeilijk en ambitieus project. Ewold Dijk was de tweedehoofdvakstudent die ik mocht begeleiden. Helaas begon zijn project te laat om nogopgenomen te kunnen worden in dit proefschrift. Toch wil ik hem bedanken voor deprettige samenwerking en veel succes wensen met de voltooiing van de totaalsynthesevan pumiliotoxine C.Alle mensen van de ondersteunende diensten wil ik van harte bedanken voor alle hulp.Met name wil ik Marc van Gelder noemen, die ontelbare GC- en HPLC-scheidingenheeft uitgezocht en analyses heeft uitgevoerd. Ook de gezellige koffiepauzes op zijn GC-lab, samen met Richard van Delden, heb ik altijd erg gewaardeerd. Wim Kruizinga wilik bedanken voor het opnemen van verschillende COSY, NOESY en HSQC NMR-spectra en het helpen met de interpretatie daarvan.Alle (ex)-leden van de steeds maar groeiende subgroep asymmetrische synthese enkatalyse wil ik bedanken voor de nuttige tips en discussies. In dit verband wil ik metname Leggy Arnold, Roos Imbos en Erik Keller bedanken voor de prettigesamenwerking. Met plezier denk ik terug aan alle mensen bij wie ik langere of korteretijd op zaal heb gestaan en die voor een unieke sfeer zorgden: Marten, Fokke, Rob,Maaike, Leggy, Maartje, Jelle en alle anderen. Ook de buren op 16-238Z, met nameHanneke, Linda en Softy, droegen hun steentje bij aan de prettige sfeer. Peter en Michel,de twee mannen uit Emmen, wil ik bedanken voor de (veelal onzinnige) discussies dieik met hen heb mogen voeren na mijn terugkeer naar de a-poot. Linda en Richardbedank ik van harte voor de leuke tijd die we gehad hebben tijdens het organiseren vande werkweek naar Straatsburg en omstreken. Richard ben ik tevens veel dankverschuldigd voor de hulp bij het ontwerpen van de omslag van dit proefschrift.I would also like to thank Aina Martorell from the group of prof. Pringle for the pleasantand fruitful cooperation during the total of four weeks she has spent in Groningen,which eventually led to a  joint publication. Many thanks!!!!Verder wil ik iedereen bedanken die binnen en/of buiten het lab een bijdrage heeftgeleverd aan de leuke tijd die ik de afgelopen 4 jaar heb gehad. In dit kader wil ik metname alle mensen op de schaakclub bedanken voor het bieden van de broodnodige in-en ontspanning op de donderdagavond.Bij mijn ouders en broer vond ik altijd steun en gezelligheid. Het is fijn om te weten dater plekken zijn waar je altijd terecht kunt.Tenslotte wil ik Alette bedanken, voor haar hulp, steun en begrip.ContentsChapter 1 Introduction1.1 Chirality 11.2 Stereoselectivity in C-C bond formation through 1,4-additions 51.2.1 Regioselectivity 51.2.2 Diastereoselective 1,4-additions using either chiral acceptors or chiralnucleophiles 51.2.3 Catalytic enantioselective 1,4-additions 71.3 Copper catalyzed 1,4-additions of organozinc reagents 101.4 Aims and outline of this thesis 141.5 References and notes 14Chapter 2 The catalytic enantioselective 1,4-addition of organometallic reagents: copper catalyzed addition of organozinc reagents and related approaches2.1 Introduction 192.2 Copper catalyzed enantioselective 1,4-addition of organozinc reagents 192.2.1 Phosphoramidites 192.2.2 Phosphites 232.2.3 Phosphonites 252.2.4 Phosphines 272.2.5 Other phosphorus containing ligands 282.2.6 Non-phosphorus containing ligands 292.2.7 Other applications 302.3 Mechanism of the copper catalyzed 1,4-addition of diorganozincs 302.4 Rh-catalyzed enantioselective 1,4-addition of organoboronic acids 342.5 Summary 352.6 References and notes 35Chapter 3 Broadening the scope and probing the efficiency of the copper-phosphoramidite catalyzed enantioselective1,4-addition3.1 Introduction 393.2 Enantioselective 1,4-addition of Et2Zn to 2-cycloalkenones 393.3 Enantioselective 1,4-addition of R2Zn to 2,6-cycloheptadienone 403.4 Reducing the amount of catalyst 423.5 Conclusions 443.6 Experimental section 443.7 References and notes 48Chapter 4 Catalytic enantioselective annulations using  1,4-addition-aldol cyclization sequences4.1 Introduction 494.2 Enantioselective annulations via 1,4-addition-aldol cyclization of acetalfunctionalized organozinc reagents 504.2.1 Funtionalized organozinc reagents 504.2.2 Synthesis of acetal functionalized organozinc reagents 514.2.3 Acetal functionalized organozinc reagents in the catalytic enantioselective 1,4-addition 524.2.4 Ring closure by acid catalyzed aldol condensation 544.3 Enantioselective annulations of 5-membered rings 564.3.1 Catalytic enantioselective tandem 1,4-addition-allylic substitution 564.3.2 Wacker oxidation and base catalyzed aldol cyclization 594.4 Conclusions 604.5 Experimental section 614.6 References and notes 67Chapter 5 Towards the synthesis of the steroidal framework using the catalytic enantioselective 1,4-addition5.1 Steroids 715.2 Synthesis of a steroid skeleton: a retrosynthetic analysis 745.3 Model reactions using diethylzinc 765.4 Towards the synthesis of the steroidal framework 795.4.1 Synthesis and use of organozinc reagent 5.20 795.4.2 Wacker oxidation and ring closure 805.4.3 Attempts at cyclization of the B-ring 815.4.4 Conjugate addition of Me2CuLi to 5.18 and determination of the relative stereochemistry of 5.45 825.5 The CD bicyclic system of estrone: some preliminary experiments 845.5.1 Retrosynthetic analysis for the synthesis of 5.47 855.5.2 Reductive cyanation of 5.50 and subsequent methylation of 5.53 855.5.3 Methylation of methyl ester 5.59 885.6 Discussions and conclusion 905.7 Experimental section 935.8 References and notes 98Chapter 6 Enantioselective synthesis of bicyclic compounds via catalytic 1,4-addition and ring closing metathesis6.1 Introduction 1016.2 Ring closing metathesis (RCM) 1026.3 Catalytic enantioselective tandem 1,4-addition-allylic substitution 1056.4 Annulation of a 6-membered ring through RCM 1066.5 Determination of the relative stereochemistry of the 6.12a 1096.6 Annulation of other rings using RCM 1126.7 Conclusions and discussion 1136.8 Experimental section 1146.9 References and notes 119Chapter 7 Copper-phosphoramidite catalyzed kinetic resolution of chiral 2-cyclohexenones7.1 Chiral cyclohexenones 1237.2 Kinetic resolution 1257.2.1 Theory of kinetic resolution 1277.2.2 Kinetic resolution: practical considerations 1287.3 Kinetic resolution of 5-methyl-2-cyclohexenone (7.5) 1297.3.1 Kinetic resolution vs. 1,4-addition 1297.3.2 Kinetic resolution of 7.5: ligand varation 1307.3.3 Resolution of 7.5 on a multigram scale 1347.3.4 Kinetic resolution of 7.5 with different zinc reagents 1357.4 Kinetic resolution of 5-isopropyl- and 5-phenyl-2-cyclohexenone 1377.4.1 Kinetic resolution of 5-isopropyl-2-cyclohexenone (7.21) 1377.4.2 Kinetic resolution of 5-phenyl-2-cyclohexenone (7.22) 1397.5 Kinetic resolution of 5-trimethylsilyl-2-cyclohexenone 1407.6 Kinetic resolution of various other substrates 1427.6.1 Kinetic resolution of 4-methyl-2-cyclohexenone (7.4) 1427.6.2 Kinetic resolution of 6-methyl-2-cyclohexenone (7.28) 1447.6.3 Kinetic resolution of 4-acetoxy-2-cyclohexenone (7.29) 1457.7 Conclusions and discussion 1457.8 Experimental section 1477.9 References and notes 150Samenvatting                            155

Synthetic applications of the catalytic asymmetric 1,4-addition

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Dissertations of the University of Groningen

University of Groningen Research Database

ARTS repository - University of Groningen

University of Groningen

ARTS repository - University of Groningen

Dissertations of the University of Groningen

NARCIS

Proceedings - University of Groningen

Proceedings - University of Groningen