Arginase:A novel key enzyme in the pathophysiology of allergic asthma

Abstract

Allergisch astma is een chronische luchtwegaandoening, die onder meer gekenmerkt wordt door allergeen-geïnduceerde vroege en late bronchusobstructieve reacties en ontwikkeling van overgevoeligheid van de luchtwegen voor luchtwegvernauwende prikkels na deze reacties. In dit proefschrift werd met behulp van geïsoleerde luchtwegpreparaten aangetoond dat luchtweghyperreactiviteit na de vroege astmatische reactie veroorzaakt wordt door een tekort aan zowel neuronaal als non-neuronaal bronchusverwijdend stikstofmonoxide (NO), als gevolg van een verlaagde beschikbaarheid van het substraat L-arginine voor constitutieve NO-synthases (cNOS). Ontdekt werd dat deze substraatdeficientie in hoge mate wordt veroorzaakt door een toegenomen activiteit van het enzym arginase in de luchtwegwand, dat L-arginine omzet in L-ornithine en ureum. Daarnaast bleek het tekort aan non-neuronaal NO mede veroorzaakt te kunnen worden door een verhoogde afgifte van polykationen door ontstekingscellen, waarschijnlijk door inhibitie van kationische aminozuurtransporters die zorgen voor de L-arginine-opname in de NO-producerende cellen. Toegenomen arginase-activiteit en polykationen bleken eveneens ten grondslag te liggen aan de luchtweghyperreactiviteit na de late astmatische reactie. Tijdens de late reactie wordt induceerbaar NOS (iNOS) tot expressie gebracht, dat bij lage argininebeschikbaarheid zowel NO als superoxide anionen produceert. Beide stoffen reageren tot de uiterst reactieve stikstofverbinding peroxynitriet dat de reactiviteit van de luchtwegen verhoogt. Naast substraatcompetitie met NOS draagt toegenomen arginase-activiteit tevens bij aan de hyperreactiviteit door de productie van L-ornithine, dat eveneens het cellulaire argininetransport kan remmen. Verhoging van de argininebeschikbaarheid door specifieke arginaseremmers bleek de reactiviteit van de hyperreactieve luchtwegen te normaliseren. Arginaseremmers openen daarmee een geheel nieuw perspectief in de behandeling van allergisch astma