Orientador: Prof. Dr. Ricardo PasquiniCo-orientadora: Profª. Drª. Neiva Isabel Rodrigues MagdalenaTese (doutorado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Saúde da Criança e do Adolescente. Defesa: Curitiba, 27/11/2014Inclui referênciasÁrea de concentração: Hematologia e oncologia pediátricaResumo: A anemia de Fanconi (AF) é herdada de maneira autossômica recessiva, excepcionalmente ligada ao cromossomo X e caracterizada por uma falência progressiva de medula óssea, malformações congênitas e uma enorme predisposição ao câncer. O transplante de células-tronco hematopoéticas (TCTH) é a única possibilidade de cura para as complicações hematológicas da AF. Os resultados do transplante são excelentes especialmente nos pacientes jovens, em fase de aplasia e com doadores aparentados compatíveis. No entanto, existem poucos dados na literatura em relação às complicações tardias após o TCTH nestes pacientes. Este estudo compreende a avaliação de 157 pacientes que sobreviveram pelo menos 2 anos após o TCTH, cujo seguimento variou de 2 a 25 anos (Mediana de 8,7 anos) e que foram transplantados no Hospital de Clínicas da Universidade Federal do Paraná entre 1988 e 2011. No momento do transplante, 80% dos pacientes encontravam-se em fase de aplasia, 71% foram transplantados com doadores aparentados e 29% com doadores não aparentados. Diversos regimes de condicionamento foram utilizados e a medula óssea foi a fonte de células-tronco em 89% dos casos. Quimerismo completo foi observado em 76% dos casos e a rejeição ocorreu em apenas um paciente após os dois anos. Aos dois anos pós-TCTH, 16 pacientes apresentavam DECH crônica em atividade e 16 estavam em uso de tratamento imunossupressor. A incidência cumulativa do carcinoma espinocelular (CEC) de cavidade oral foi de 8% aos 10 anos e 14% aos 15 anos pós-TCTH. Apenas 2 dos 12 pacientes com CEC estão vivos após 5 anos do diagnóstico do câncer, sem evidência de doença. Os pacientes com DECH crônica desenvolveram o CEC mais jovens e numa fase mais precoce após o TCTH do que aqueles sem DECH crônica. Nos patientes avaliáveis, o hipotireoidismo foi detectado em 25% e o hipogonadismo em 40%. Ao todo, 4 mulheres tiveram gestações normais com fetos saudáveis. Outras complicações neurológicas, auditivas, visuais, pulmonares, hepáticas e renais relacionadas ao procedimento do transplante ou à doença básica também foram descritas em menor frequência. A probabilidade de sobrevida aos cinco anos foi de 95%, aos 10 anos de 90% e aos 15 anos de 79%. A sobrevida global foi influenciada de maneira negativa pela realização de transplantes antes de 2003, pela presença de DECH crônica e pelo diagnóstico do CEC. A maior causa de óbito foi o CEC de cavidade oral seguida pela DECH crônica e suas complicações infecciosas. Esta análise confirma que o TCTH é um tratamento eficaz para os pacientes com AF. A sobrevida foi melhor para os pacientes transplantados recentemente e para aqueles que não tinham DECH ou câncer. A maioria dos pacientes que sobreviveram mais do que 2 anos tinham uma vida normal e com um quimerismo completo. Mais esforços são necessários para diminuir o impacto das complicações tardias relacionadas a doença ou ao procedimento do transplante. A prevenção ou detecção precoce do CEC pode levar a um aumento na sobrevida no futuro. Palavras-chave: Anemia de Fanconi. Complicações tardias. Câncer. Doença do enxerto contra o hospedeiro.Abstract: Fanconi Anemia (FA) is an autosomal recessive disorder rarely X-linked, characterized by progressive bone marrow failure, congenital abnormalities and a striking predisposition to cancer. Hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) is the only treatment able to cure the hematological complications associated with FA. Survival after transplant is excellent especially in young patients with aplastic anemia and matched related donors. However, only limited data are available regarding late complications after HSCT for these patients. This study evaluated late effects among 157 patients followed between 2 and 25 years (median 8.7 years) who survived for at least 2 years after transplant. These patients were transplanted at the Hospital de Clínicas - Federal University of Parana between 1988 and 2011. At the time of transplant, 80% of patients were in aplastic phase, 71% received transplants from related donors while 29% were transplanted using unrelated donors. Several preparatory regimens were used and bone marrow was the stem cell source in 89% of patients. Full donor chimerism was observed in 76% of patients and only one patient rejected after 2 years. At the time of study entry, 16 patients had active chronic GVHD and 16 patients were still receiving immunosuppressive therapy. The probability of survival was 95% at 5 years, 90% at 10 years and 79% at 15 years. Overall survival was negatively impacted by transplants performed before 2003, presence of chronic GVHD and diagnosis of squamous cell carcinoma (SCC). The cumulative incidence of SCC of the mouth at 10 years was 8% and at 15 years was 14%. Only 2 patients with SCC are alive, disease free, 5 years after diagnosis. Patients with GVHD developed this complication at a younger age and earlier after transplant when compared to patients who did not have GVHD. In evaluable patients, 25% had hypothyroidism and 40% had the diagnosis of hypogonadism. Normal pregnancies occurred in 4 females with normal offsprings. Other neurological, auditory, visual, pulmonary, hepatic and renal complications related to the disease or to the transplant procedure were also described in a lower frequency. SCC of the mouth was the major cause of death followed by GVHD and its infectious complications. In summary, this analysis confirms that HSCT is an effective treatment for paients with FA. Survival was better for patients transplanted more recently and without chronic GVHD or SCC. The majority of patients who survived beyond 2 years after transplantation had normal lives and full donor chimerism. Further efforts are needed to reduce the burden of late complications related to the disease or to the transplant procedure. Prevention or early detection of SCC may yield further improvement in survival in the future. Keywords: Fanconi anemia. Late complications. Graft versus Host Disease. Cancer. Long term follow up
