Endometriose, definiert als das Vorhandensein und Proliferieren von endometriumartigem Gewebe ausserhalb des Cavum uteri, ist eine häufige Ursache für chronische Unterbauchschmerzen, Dys menorrhö und Sterilität. Insbesondere die medikamentöse Therapie ist angesichts der immer noch ungeklärten Pathophysiologie häufig eher symptom- als kausalorientiert

Fink, D

Imesch, P

Samartzis, E P

Imesch, Patrick

Samartzis, Eleftherios Pierre

Fink, Daniel

ZORA

Zurich Open Repository andArchiveUniversity of ZurichMain LibraryStrickhofstrasse 39CH-8057 Zurichwww.zora.uzh.chYear: 2012Medikamentöse Therapie der EndometrioseImesch, P; Samartzis, E P; Fink, DAbstract: Endometriose, definiert als das Vorhandensein und Proliferieren von endometriumartigemGewebe ausserhalb des Cavum uteri, ist eine häufige Ursache für chronische Unterbauchschmerzen, Dysmenorrhö und Sterilität. Insbesondere die medikamentöse Therapie ist angesichts der immer noch ungek-lärten Pathophysiologie häufig eher symptom- als kausalorientiert.Posted at the Zurich Open Repository and Archive, University of ZurichZORA URL: http://doi.org/10.5167/uzh-74325Published VersionOriginally published at:Imesch, P; Samartzis, E P; Fink, D (2012). Medikamentöse Therapie der Endometriose. Ars Medici,(18):934-937.Endometriose, definiert als das Vorhandenseinund Proliferieren von endometriumartigem Gewebeausserhalb des Cavum uteri, ist eine häufigeUrsache für chronische Unterbauchschmerzen,Dys menorrhö und Sterilität. Insbesondere die medi-kamentöse Therapie ist angesichts der immernoch ungeklärten Pathophysiologie häufig ehersymptom- als kausalorientiert.PATRICK IMESCH, ELEFTHERIOS P. SAMARTZISUND DANIEL FINKSchätzungsweise 6 bis 10 Prozent der Frauen im reprodukti-ven Alter leiden unter dieser Erkrankung, und die Auswir-kungen auf das physische, psychische und soziale Wohlbefin-den sind erheblich (1, 2). Obwohl in den letzten Jahren deut-liche Fortschritte im molekularen Verständnis dieserrätselhaften Erkrankung erzielt werden konnten, bleiben bisheute die Ätiopathogenese und die Pathophysiologie unklar.Der folgende Artikel vermittelt einen Überblick über die ver-schiedenen  medikamentösen Therapieoptionen. Traditionelle Hormontherapien bis in die SiebzigerjahreGemeinhin wird die Endometriose als eine hormonelle Erkrankung angesehen, und zahlreiche der heute geläufigenmedikamentösen Therapieoptionen (kombinierte Ovula -tionshemmer, GnRHa, Progestine, Danazol) zielen auf eineBeeinflussung des hormonellen Umfelds ab. Die hormonelleTherapie der Endometriose geht bereits auf die Vierzi-ger- und Fünfzigerjahre zurück, als Diethylstilbestrol und Methyltestosteron zur Behandlung eingesetzt wurden (3).Progestine allein oder in Kombination mit Östrogenen wurden ab den Sechziger- und Siebzigerjahren eingesetzt. Inden frühen Siebzigerjahren fand zudem Danazol seinen Platzin der Behandlung der Endometriose. Gemeinsam ist diesenTherapieoptionen die hormonelle Veränderung des Menst -ruationszyklus mit dem Versuch, eine Art «Pseudo-Schwan-gerschaft», «Pseudo-Menopause» oder chronische Anovula-tionen zu erzielen. Eine Reduktion der endometrioseassoziierten Schmerzen erreicht man mit allen oben genannten Substanzen im direk-ten Vergleich mit Plazebo. Dabei hat sich die Besserung von Dysmenorrhö und Dyspareunie durch GnRH-Analoga in einigen Studien am effektivsten erwiesen. Sehr unterschied-lich sind allerdings die Nebenwirkungsprofile, was es im indi viduellen Fall unter den genannten Therapien besonderszu beachten gilt.OvulationshemmerOvulationshemmer werden heute häufig als Erstlinienthera-peutika zur Behandlung von Dysmenorrhö eingesetzt, wennnichtsteroidale Entzündungshemmer nicht genügend schmerz-lindernd wirken. Zu den NSAID ist ganz allgemein zu sagen,dass sie zwar häufig zur Minimierung der Dys menorrhö ein-gesetzt werden, dass ihre Wirksamkeit aber nicht hinreichendbewiesen ist. In einer randomisiert kontrollierten Studiezeigte sich keine signifikante Reduktion der endometriose -assoziierten Schmerzen verglichen mit Plazebo. Auch konn-ten keine Unterschiede der Wirksamkeit unter den verschie-denen NSAID herauskristallisiert werden (4). Werden Ovulationshemmer eingesetzt, können diese sowohlzyklisch als auch im Langzeitzyklus verabreicht  werden. Obdie Verabreichung monophasischer Pillen im Langzykluswirklich effektiver ist als die zyklische Gabe, ist wissen-schaftlich nicht abschliessend bewiesen. Allerdings scheintdie Verabreichung im Langzeitzyklus bei Patien tinnen mitprimärer Dysmenorrhö durchaus sinnvoll zu sein. Randomi-siert kontrollierte Studien zeigen einen signifi kanten Benefitin der Reduktion der Dysmenorrhö unter Ovulationshemmernim direkten Vergleich zu Plazebo. Zudem konnte gezeigt wer-den, dass Ovulationshemmer,  zyklisch oder im Langzeit -zyklus, die Wahrscheinlichkeit eines Endometriomrezidivsnach chirurgischer Sanierung  reduzieren konnten (5, 6). Eine Heilung der Endometriose ist durch die Verabreichungvon Ovulationshemmmern allerdings nicht möglich. GemässBeobachtungsdaten geht der frühe Einsatz von Ovulations-hemmern, welche wegen primärer schwerer DysmenorrhöFORTBILDUNG934 ARS MEDICI 18 ■ 2012Medikamentöse Therapieder EndometrioseHeutige hormonelle AnsätzeMerksätze❖ Endometriose ist eine vielschichtige Erkrankung, deren Behand-lung multidisziplinär angegangen werden sollte. ❖ Die medikamentöse Therapie hat – nebst der chirurgischen Sanie-rung der Endometriose – eine zentrale Bedeutung, muss aberindividuell mit der Patientin besprochen werden. ❖ Die Therapiewahl richtet sich danach, welche Beschwerdenund Vorstellungen (Dysmenorrhö, chronische Bauchschmerzen,Dyspareunie, Kinderwunsch) im Vordergrund stehen.verabreicht wurden, gehäuft mit einer später chirurgisch verifizierten Diagnose einer häufig tief infiltrierenden Endo-metriose einher. Dies heisst zwar nicht zwingend, dass derEinsatz von Ovulationshemmern das Risiko einer Endome-trioseentwicklung erhöht; möglicherweise kann der frühereEinsatz von Ovulationshemmern bei primärer Dysmenorrhöaber als Marker für Frauen mit tief infiltrierender Endo -metriose angesehen werden.GnRH-AnalogaEffektiver in der Suppression der ovariellen Funktion sind dieGnRH-Analoga (GnRHa), weswegen sie heutzutage gern alsGoldstandard der medikamentösen Therapie angesehen werden. Ihr Hauptwirkmechanismus besteht in der Unter-drückung der Hypothalamus-Hypophysen-Ovar-Achse, wassich in einer konstanten Senkung des Östradiolspiegels be-merkbar macht. Es bleibt allerdings zu beachten, dass dieTherapiedauer bei Schmerzpatientinnen sechs Monate nichtüberschreiten sollte, da das Osteoporoserisiko unter der Behandlung signifikant ansteigt. Um die typischen Neben-wirkungen wie Hitzewallungen, Depressionen und Schlaf-störungen zu minimieren, empfiehlt sich eine Add-back- Therapie (in Form einer niedrig dosierten gestagenbetontenHormonsubstitution). Zusätzlicher Vorteil der Add-back-Therapie ist die osteoprotektive Wirkung.In einem Cochrane-Review (7) unter Berücksichtigung von41 Studien mit insgesamt 4935 Frauen scheinen GnRHa imdirekten Vergleich zu keiner Therapie respektive Plazebo effektiv in der Behandlung der endometrioseassoziiertenSchmerzen zu sein. Ein Beweis für eine Differenz in derSchmerzreduktion im Vergleich mit Danazol und levonor -gestrelhaltigen Spiralen konnte allerdings nicht erbracht werden. Studien, die GnRHa im direkten Vergleich mit Anal-getika untersuchten, wurden zudem bisher nicht durch -geführt. GnRHa haben nebst der Schmerzreduktion zusätzlich denVorteil, dass sie als Vorbehandlung vor geplanten reproduk-tionsmedizinischen Techniken (IVF, ICSI) die Schwanger-schaftsraten wesentlich verbessern können. Da GnRHa eineninitialen Flare-up-Effekt aufweisen, sollte der Therapiebe-ginn optimalerweise postovulatorisch erfolgen. Als möglicheAlternative wurden auch GnRH-Antagonisten angesehen.Ihr Vorteil besteht in der sofortigen Blockierung des GnRH-Rezeptors, wobei es nicht zu den bei den GnRH-Analoga beschriebenen Flare-up-Effekten kommt. Die Datenlage istderzeit aber noch zu ungenügend, als dass GnRH-Antago-nisten in der Routine eingesetzt werden sollten.DanazolDanazol ist ein Testosteronderivat und verändert das pulsa-tile GnRH-Muster, was eine Minderung der mitzyklischenGonadotropinfreisetzung bewirkt. Ebenfalls werden durchdie direkte Inhibierung der ovariellen Steroidproduktion dieSerumöstradiolwerte supprimiert. Seit dem Aufkommen derGnRH-Analoga wird Danazol nur noch selten eingesetzt,mitunter wegen der doch erheblichen Nebenwirkungen.Diese erklären sich einerseits durch den Östrogenmangel, andererseits aber vor allem durch die androgene Wirkungvon Danazol. So werden Gewichtszunahmen, Veränderun-gen des Lipidstoffwechsels, Seborrhö, Akne, Hirsutismusund, als besonders störend, eine irreversible Vertiefung derStimme beobachtet. GestageneDer genaue Wirkmechanismus, wie Gestagene die Schmerz-symptome minimieren können, ist letztlich unklar. Die häufige Suppression der Ovulation und die konsequente Mi-nimierung der Blutungsstärke wären mögliche Erklärungs-versuche. Auch könnten Modulationen der Immunreaktionverantwortlich sein. So wurden beispielsweise eine Unter -drückung der Interleukin-8-Produktion und eine Reduktionder TNF-alpha-induzierten Nuclear-factor-Kappa-B-Akti-vierung beschrieben, was die Proliferation von endometrioti-schen Zellen mindert. Gestagene scheinen des Weiteren eineInhibierung der Angiogenese bewirken zu können, welche inder Entwicklung der Endometriose von zentraler Bedeutungist. Gestagene können dabei in unterschiedlichen Darreichungs-formen (oral, subdermale Implantate, Injektionen und intra-uterine Systeme) verabreicht werden. Die levonorgestrelhal-tige Spirale (Mirena) konnte in einer kleinen randomisiertkontrollierten Studie eine statistisch signifikante Reduktionder Dysmenorrhö und eine erhöhte Patientinnenzufrieden-heit zeigen im Vergleich mit einer unbehandelten Kontroll-gruppe (8). In einer anderen Studie konnte zudem eine Reduktion der Schmerzen bei rektovaginaler Endometriosenachgewiesen werden (9). Langzeitergebnisse fehlen derzeit,auch ist der direkte Vergleich mit anderen Therapieoptionennoch ausstehend. Zwei randomisiert kontrollierte Studien zeigten eine guteWirksamkeit und Verträglichkeit für die tägliche Verabrei-chung von 2 mg Dienogest (Visanne®) bei Patientinnen mitEndometriose. Bei gleicher Wirksamkeit im Vergleich mitGnRH-Analoga zeigte Dienogest in beiden Studien eine substanziell tiefere Inzidenz von Hot Flushes und eine nur minimale Beeinflussung der Knochendichte (10, 11). Dakeine signifikante glukokortikoide, mineralkortikoide undandrogene Aktivität beobachtet werden und der Serumöstra-diolwert nur moderat gesenkt wird, gewinnt Dienogest im direkten Vergleich mit GnRHa zunehmend an Bedeutung,insbesondere auch hinsichtlich einer geplanten Langzeit -behandlung. Trotz aller Fortschritte, chirurgisch wie medikamentös, mitden existierenden oben genannten hormonellen Therapie -optionen gilt es zu bedenken, dass nur zirka 50 Prozentder betroffenen Frauen wirklich eine deutliche Schmerz -reduktion erlangen. Neue Therapiemodalitäten sind daher dringend gefragt. AromatasehemmerMehrere Studien zeigten bei Frauen mit Endometriose eineHochregulierung der Aromataseexpression im eutopen wieim ektopen Endometrium mit einer lokalen Überproduktionvon Östrogenen. Dagegen weist ein eutopes Endometriumbei Frauen ohne Endometriose keine Expression der Aroma-tase auf. Dies führte zur Annahme, dass Aromatasehemmer– ähnlich wie beim Mammakarzinom – eine sinnvolle Be-handlungsoption darstellen könnten. Aromataseinhibitoren(AI) wurden als alleinige Therapie und in Kombination mitanderen hormonaktiven Behandlungen untersucht. FORTBILDUNG936 ARS MEDICI 18 ■ 2012AI als Einzeltherapie bewirkt bei der prämenopausalen Fraueinen zentralen Hypoöstrogenismus, was sich kompensato-risch in einer Erhöhung des FSH-Levels mit darauf folgenderovarieller Stimulation äussert. Aromatasehemmer steigerndadurch das Follikelwachstum und können zu Zystenbildun-gen führen. Als alleinige Therapie ergeben Aromatasehem-mer bei der prämenopausalen Frau deshalb keinen Sinn, sondern sollten allenfalls in Kombination mit Ovulations-hemmern oder GnRHa verabreicht werden. Theoretisch  sollso zentral ein Hypoöstrogenismus entstehen und lokal dieÖstrogensynthese durch die Inhibierung der Aromatase erzielt werden. Eine randomisierte Studie untersuchte die Wirksamkeit vonAnastrozol in Kombination mit Goserelin versus Goserelinallein über die Dauer von sechs Monaten nach der Opera-tion. Die Kombinationstherapie konnte dabei das krank-heitsfreie Intervall verlängern (12), allerdings zeigte sich auchein  signifikant grösserer Verlust der Knochendichte vergli-chen mit der Kontrollgruppe. Möglicherweise stellen Aromataseinhibitoren für Sterilitäts-patientinnen eine Alternative dar, da sie in Kombinationmit nachfolgender ovarieller Stimulation eine interessanteTherapieoption ergeben. Obwohl die AI grundsätzlich eineninteressanten Therapieansatz haben, sollten vor dem rou -tinemässigen Einsatz im klinischen Alltag weitere rando -misierte Studien abgewartet werden. Angiogenesehemmer und ...Neben den rein hormonellen Ansätzen werden aber auch andersartig wirkende Optionen eingehend geprüft. Einenmöglichen Ansatz bieten hierbei antiangiogene Substanzen.Die Angiogenese ist bei der Entwicklung der Endometriosevon entscheidender Bedeutung. Proangiogene Faktoren wieVEGF werden von den epithelialen Endometriosezellen inhoher Konzentration ausgeschüttet und lassen sich in der Peritonealflüssigkeit nachweisen. In Tierexperimenten wur-den Angiogenesehemmer (13) wie Bevacizumab erfolgreichgetestet: Es zeigte sich dabei eine messbare Reduktion derVaskularisation und Grössenabnahme der endometrioti-schen Läsionen. Es bleibt allerdings zu beachten, dass die bisheute bekannten Angiogenesehemmer möglicherweise einenteratogenen Effekt haben, was speziell im Fall der Endo -metriose (Frauen im reproduktiven Alter, häufig mit Kinder-wunsch!) von grosser Bedeutung ist. Ein möglicher Ansatzwäre eine direkte Reduktion des sezernierten VEGF-Levels.In einem In-vitro-Versuch mit immortalisierten epithelialenEndometriosezellen konnte mithilfe von Histondeazetylase-hemmern eine deutliche Reduktion des sezernierten VEGF-Levels erzielt werden (14), was eine neuartige, epigenetischwirkende Therapieform darstellen könnte.... Statine: künftige Optionen bei Endometriose?Statine inhibieren die 3-hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym-A-(hMG-CoA-)Reduktase und werden in der Therapie derHypercholesterinämie eingesetzt. Statine scheinen aber aucheine Wirkung auf Signalkaskaden zu haben, welche in derRegulation der Zellproliferation und Apoptose ihre Funk-tion haben. Zudem haben Statine möglicherweise eine anti -oxidative Aktivität. Studien haben zeigen können, dass endometriale Stromazellen nach Behandlung mit Statineneine verminderte Adhäsionsfähigkeit haben, wodurch die Invasion, Proliferation und Angiogenese reduziert werdenkonnten. Dieser Ansatz ist sicherlich sehr interessant, klini-sche Studien sind aber noch ausstehend und sollten bis zumroutinemässigen Einsatz abgewartet werden. ❖Korrespondenzadresse:Dr. med. Patrick ImeschOberarztE-Mail: patrick.imesch@usz.chDr. med. Eleftherios P. SamartzisProf. Dr. med. Daniel FinkKlinik für GynäkologieUniversitätsSpital Zürich8091 ZürichQuellen:1. Giudice LC.: Clinical practice. Endometriosis. N Engl J Med. 2010; 362(25):2389–2398. Review.2. Giudice LC, Kao LC.: Endometriosis. Lancet. 2004; 364(9447): 1789–1799. Review.3. Hurxthal LM, Smith AT: Treatment of endometriosis and other gynecologic conditionswith large doses of estrogens. N Engl J Med. 1952; 247(10): 339–343.4. Allen C, Hopewell S, Prentice A, Gregory D.: Nonsteroidal anti-inflammatory drugs forpain in women with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev. 2009 Apr 15; (2):CD004753. Review.5. 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Medikamentöse Therapie der Endometriose : Heutige hormonelle Ansätze

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