Darvas, Ferenc

Eőry, Ajándok

Darvas Ferenc

Eőry Ajándok

University of Szeged

- 234 -EGyT Gyógyszervegyészeti Gyár, NIM IGtíSZI Gyógyszertervezést prográm és szimulációs vizsgálat Darvas Ferenc, Eöry Ajándok A gyügys-zerként alkalmazható uj vegyüLetek előállítási és hatásvizsgálati költségei az utóbbi évtizedbén erősen meg-nőttek; a legújabb ad a tőle az TJSA-beli költségeket vegyületen-ként 2-4.000 dollárra teszik. Mivel gyógyszerként is forgalom-bahozható uj vegyületeket átlagosan 2-3000 hatástalan molekula előállitása és hatásvizsgálata után tálálnak, egyre nagyobb je-lentőségűek azok a számítógépre támaszkodó eljárások, amelyek segitségével. a biológiailag aktiv vegyületeket racionálisan le-het megtervezni. A rövid évtizedes tudományterületen eddig 8-10 tervezésre használható módszer alakult ki. Az eljárások lényege az, hogy a vegyületeket fizikokémiai, kvantumkémiai vagy strukturális paramétereikkel jellemzik, a paraméterekből álló adatbázis és a biológiai hatás között pedig regressziószárnitással, faktor-analizissel vagy lineáris egyenletrendszer segitségével keres-nek összefüggést. Az eddigiekben a legtöbb vegyület vizsgála-tára alkalmazott Hansch-módszér például a vegyületek szubszti-tuenseinek hidrofób,- elektronszerkezeti és sztérikus lineáris szabadenergia-jellemzői és a biológiai hatás között regresszió-- 235 -yal állit lel lineáris vagy négyzetes összefüggést. Olyan eljárást dolgoztunk-ki,, amelyben az adatbázis-bio-lógiai. hatás összefüggés kiaknázására EVOP-tlpusu optimalizá-lást alkalmazunk. Az eljárás — pusztán azért, mert nem sta-tisztikái matematikai. eszközt tartalmaz - az ismert módszerek-hez képest számos előnnyel rendelkezik.: 1/ Nem számszerű - például keresztekben kifejezett - farmako-lógiai adatok, esetén is használható, mig az ismert eljárá-sok nem alkalmazhatók. 2/ Több farmakológiai vagy klinikái vizsgálat eredményét a-nélkül lehet gyógyszerfejlesztési célfüggvényként alkalmaz-ni, hogy szükség lenne az adatok numerikus egysitésére; ez az ismert módszerekkel elkerülhetetlen. 3/ Az optimalizáló eljárás segítségével megfelelő biztonság-gal meg lehet győződni arról, hogy a legjobbnak talált ve-gyület valóban a legelőnyösebb hatásu-e; igy biztositható, hogy a költséges krónikus toxicitás! vizsgálatokra valóban a legjobb hatású termék kerüljön. 4/ Az eljáráshoz.lényegesen kevesebb kiindulási vegyület szük-séges, mint az ismert módszerekhez, az elterjedt Hansch-mód-szer kiindulási adat szükségletéhek felével már dolgozni le-het . 5/ A maximális hatású vegyület kb. fele annyi vegyület előállí-tása árán található meg, mint a Hansch-módszernél; 20-25 vegyületből általában 15-20 előállítása megtakarítható. Módszerünk Spendley (1) eljárásának diszkrét terekre történő adaptációján alapul. Az előállítás szempontjából számításbajövő vegyületeket mint pontokat az adatbázisból - 245 -képzett koordinátarendszerben helvezzük el,a dimenziószám-nál eggyel több vegyületpontból alkotott tetraéderben pedig .megkeressük, a legnagyobb dőlésixányt. A dőlésiirányban fekvő vegyületeket előállítjuk, megvizsgáljuk. hatását, a hatásér-ték alapján uj tetraédert veszünk fél, és az eljárást a maxi-mum eléréséig folytatjuk. •Az eljárás megvalósítására a következő jellemzőkkel ren-delkező programot dolgoztuk: kl: befogadóképesség: 100 vegyületpont adatbázis paraméterszám: 15 biológiai hatásszám: 5 optimatizálás maximális dimeriziószám: 16 A program a legnagyobb dőlésirányban 8 féle algoritmus szerint keresi az optimumot. 2 algoritmus az optimum helyének hozzávetőleges megha-tározására szolgál. 2 algoritmus "rövidtávú" optimálásra, az optimum helyé-nek konkrét meghatározására szolgál. 2 algoritmus ismert menetű térben nagy kockázati szin-ten alkalmazható. 2 algoritmus erősen nemlineáris térben, minimális koc-kázatú optimálásra szolgál. Annak, igazolására, hogy a programmal valóban meg lehet találni a maximumot, valamint az egyes algoritmusok teljesít-ményének. vizsgálatára a program továbbfejlesztett változatát szimulációval vizsgáltuk.. A szimulációra azért volt szükség, mert egy vegyület előállítása és hatásvizsgálata 6-12 hónapot vesz igénybe, Így egy 3-4 lépéses. optimálás akár. 2-3 évig .is tarthat. A program-mal egy olyan "hipotetikus" kutató tevékenységét szimuláltunk, aki megengedheti magának, hogy a gyógyszerkutatás laboratórium mi, analitikai, szervezési vonatkozásaival né törődjön, hanem munkáját arra összpontosítsa, hogy a véleménye szerint várha-tóan leghatásosabb vegyületet a lehető legkörültekintőbben vá-lassza ki. Az előállítás szempontjából számbajövő vegyületek készle-tét a memóriába bevitt vegyületcsalád adatbázisa és a vegyüle-tek megnevezése jelentette. Az optimálási ciklusonként előálli tandó vegyületet az algoritmus választotta ki ebből a készlet-ből. Az előállítás és hatásvizsgálat tevékenységét azzal szi-muláltuk, hogy az algoritmusnak lehetővé tettük, hogy hozzá-férjen a vegyület biológiai hatásadataihoz, amelyet szintén bevittünk a memóriába. A program a talált hatásadatokkal és az adatbázissal jellemzett vegyületpontokból tetraédert képez, majd az ismer-tetett algoritmusokkal meghatározza a következő optimálási ciklusban előállítandó vegyületet. Ezután ismét szimulálja az előállítást és az optimálást a készlet maximális hatású tagjának előállitásáig folytatta. Az optimálást akkor is be-fejeztük, ha az algoritmus nem talált a követelményeket kielé-gítő vegyületet vagy már elkészítettnek számitó vegyületet akart előállítani. A memóriába bevitt vegyület-és hatásadatok a szakiroda-lomból vagy a vállalati kutatási anyagból származtak. Az a-lábbiakban az irodalmi anyagon végzett vizsgálatok eredményét ismertetjük. A memóriába a következő vegyületcsaládot vittük be: 1/ 16 db .magszubsztituensben változtatott diuretikus hatású szulfonaraid /Kakeya, Chem. Pharm. Bull. 18 191 /1970/. 2/ 17 db magszubsztituensben változtatott baktericid hatású benzilalkohol-származék /Hansch, J. Med. Chem, 13̂  957 /19 70 /. 3/ 17 db 0-fenil-N-ciklopropil-etanolamin? a monoaminoxidáz-bénitó vegyületek fenilcsoportja változó szubsztituense-ket tartalmazott. /Fuller, J. Med. Chem. 11 397 /1968//. 4/ 2 2 db magszubsztituensben változtatott fenoxi-penicillin /Hansch, J. Med. Chem. 7 691 [196A[/. A futtatások eredményekképen megkaptuk a 8 féle stratégia monoton ismétlésével előállitott vegyületek sorozatát. A fenti négy vegyületcsaláddal 16 optimálási ciklust végeztünk, a különböző stratégiákat is figyelembevéve 128 esetben kerestük az optimumot. A stratégia kiértékelésére összegeztük a maximális hatá-sú vegyület előállításáig elkészített vegyületek számát, iller-tőleg, ha a program a maximumot nem találta meg, a teljes so-rozatban előállitott vegyületek számát. Több stratégia együt-tes értékelésénél az előállitott egymástól különböző vegyüle-teket vettük figyelembe. A kapott számadatolcat kétféle értékmérő képzésére használ-tuk. fel. 1/ A hatásosság azt jellemzi., hogy a programmal vagy az adott stratégiával milyen valószínűséggel lehet megtalálni a ve-- 239 -gyülatkészletben a .maximális hatású terméket . Kiszámítá-sára a-maximumot megtalált optimálási, ciklusok számát el-osztottuk. az összes optimálási ciklus számáyal. 2/ A teljesítmény azt adja meg, hogy a maximum megtalálása hány vegyület előállítása "árán" történt. Ez számszerűen az optimálás során talált maximumok számának és az opti-málás során előállított összes vegyületnek a hányadosá-val oldható meg. A szimulálás eredményeképpen megállapítottuk, hogy mind a hatásosság, mind pedig az eredményesség akkor a legjobb, ha egyidejűleg az összes optimumkereső algoritmusra támasz-kodunk. Ilyen körülmények között a hatásosság 81 % ; az al-goritmus 16 ciklusból 13 esetbén megtalálta az optimumot. A program teljesítménye 5,56 vegyület/maximum, vagyis a 17-es átlagos vegyületkészletből 5,5 vegyület előállítása után találta meg a maximális hatásút. A visszatétel nélküli min-tavétel modellje alapján találati gyakoriságot számolva, majd az elméleti és mért gyakoriságot chi-négyzet próbával összehasonlítva megállapítottuk, hogy a program 0,01 %-os szinten is eredményesebbén találja meg a vegyületkészlet maximális hatású tagját a véletlenszerű választásnál. A maximum megtalálásához átlagosan előállított vegyületek száma kisebb, mint amennyivel a Ransch-módszer szerinti szá-mításokat egyáltalán el lehet kezdeni. Mivel munkánkban irodalmi előzményekre alig támaszkod-hattunk, szükségesnék tartjuk., hogy a kidolgozott optimálá-si programot az eddiginél lényegesen nagyobb anyagon vizs-gáljuk. Ezzel ellentétes az a követelmény, hogy az ipari munkafeltételek között az elméleti; "vizsgálatok terjedelmét a gyakorlati alkalmazáshoz szükséges ésszerű biztonság szint-- 24 C -jén tartsuk.. Miyel a jgyári kutatást anyagbői vett vegyület-családokon a fentihez hasonló eredményeket kaptunk, ugy érez-zük, hogy a szimulációs eredmények alapján joggal kezdjük el több kutatási témánál az optimálási eljárás gyakorlati alkal-mazását . i r o d a 1 o jn (1) W. Spendley, G.R. Hext, R.F. Himsworth. Technometrics, £ 441 /1962/ A győgyszertervezési módszerekről jő áttekintést ad a Drug Design sorozat I-IV. kötete /Acad. Press. N.Y. és London, 1971, 1972, 1973/. 

Gyógyszertervezési program és szimulációs vizsgálat

http://acta.bibl.u-szeged.hu/45753/1/szamtech_orvost_koll_004_234-241.pdf

Gyógyszertervezési program és szimulációs vizsgálat

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

University of Szeged